2024儿童肺部毛霉菌感染的诊治进展.docx

《2024儿童肺部毛霉菌感染的诊治进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024儿童肺部毛霉菌感染的诊治进展.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024儿童肺部毛霉菌感染的诊治进展摘要毛霉菌感染是由毛霉目真菌感染所致的疾病,可累及皮肤、鼻-眶-脑、 肺、胃肠道等多个部位。肺毛霉病是其较为常见的类型，好发于免疫功能 低下患者。其病情进展快,病死率高。因此早期诊断和积极治疗极为关键。 该文介绍肺毛霉病的流行病学、致病机制、临床表现、影像学表现、诊断 及治疗，以期为儿童肺毛霉病的诊治提供参考。毛霉菌感染(mucormycosis )是由毛霉目真菌感染所致的疾病，又称毛 霉病。目前报道中，最常见的致病毛霉目真菌为根霉属、毛霉属和横梗霉 属，其次为根毛霉属、小克银汉霉属、鳞质霉属、壶霉属1 o根据不同 的感染部位，毛霉病可分为鼻-眶-脑毛霉病、

2、肺毛霉病、皮肤毛霉病、胃 肠道毛霉病、肾毛霉病、播散性毛霉病和其他罕见部位毛霉病(骨、关节、 心脏、腹膜等)20肺毛霉病是其中较为常见的感染类型，其病情进展 快，病死率为48% 87% 3o因此，早期诊断和积极治疗极为关键。 现就儿童肺部毛霉菌感染的诊治进展进行论述。1流行病学尽管毛霉病较为少见，其全球发病率在近20年中呈逐步上升趋势。19972006年，法国毛霉病发病率从0.7/100万升至1.2/1 Oo万4 0瑞士、 比利时、西班牙等其他欧洲国家亦有类似的报道5-7 o在对美国23个 移植中心的前瞻性观察性研究中，毛霉病在移植患者中12个月累积发病 率从2002年的0.8/1000升至2

3、004年的6.9/1000 8 0发达国家中， 毛霉病好发于免疫功能低下患者，其发病率的升高可能与免疫抑制药物使 用的增加、真菌诊断能力的提升与伏立康嗖、卡泊芬净（对毛霉菌的治疗 无效）等的广泛预防性用药有关。而在发展中国家中，毛霉病最常见的潜 在基础疾病为糖尿病。2021年来，陆续出现2019新型冠状病毒相关的毛 霉病的报道，其中大多数来自印度，其原因可能与糖尿病的控制不良与全 身糖皮质激素的使用有关9 o毛霉病的危险因素包括控制不良的糖尿病、血液系统恶性肿瘤、造血干细 胞移植、实体器官移植、中性粒细胞减少症、铁过载、糖皮质激素的使用、 营养不良、早产以及创伤等。此外，毛霉病可呈暴发性感染，

4、多发生于飓 风、海啸等自然灾害之后，或与医疗护理相关。不同危险因素与特定感染 部位相关。如糖尿病患者更易患鼻-眶-脑毛霉病；创伤与皮肤毛霉病密切 相关，可发生于免疫功能正常儿童中；早产是新生儿皮肤毛霉病及胃肠道 毛霉病的危险因素；而肺毛霉病好发于免疫功能低下的患者中，血液系统 恶性肿瘤和实体器官移植是其重要的危险因素口 0 L2致病机制毛霉菌可广泛存在于空气、土壤及腐败的有机物中，其泡子可通过吸入、摄入及接触等形式传播。肺毛霉病主要通过吸入毛霉菌抱子所致。抱子表 面的泡子外壳蛋白（CotH ）能与宿主呼吸道上皮细胞及血管内皮细胞中 的葡萄糖调节蛋白78 （ GRP78 ）结合，进而侵袭及损伤宿

5、主细胞11 o 在健康人群中，人体内的吞噬细胞和中性粒细胞能通过氧化和非氧化途径 清除真菌抱子和菌丝。而在有中性粒细胞减少症、吞噬细胞功能缺陷等基 础疾病或使用免疫抑制剂的患者中，真菌泡子不能被及时清除，可不断生 长而致病。此外，高血糖、酸中毒能损伤吞噬细胞的趋化性和杀伤力及促 使COtH3、GRP78蛋白表达升高，从而增强毛霉菌的黏附及侵袭能力12o铁代谢在毛霉菌的致病过程中发挥重要作用，高浓度游离铁通过 损伤吞噬细胞功能及减少干扰素（INF） -Y分泌而促进毛霉菌生长13 O 毛霉菌易侵袭血管，导致血栓形成和组织坏死，继而引起相应的临床表现。 3临床表现在现有报道中，肺部是免疫功能低下儿童

6、最常见的局部感染部位14 肺毛霉病的临床表现无特异性。在使用广谱抗生素后，仍有持续发热及呼 吸道症状提示有侵袭性肺部真菌感染的风险。相应的呼吸道症状包括咳嗽、 呼吸困难、胸痛及咯血，部分患者可能无明显临床症状。肺毛霉病可累及 支气管内，支气管镜下可表现为支气管狭窄、黏膜红斑、气道堵塞、胶状 或黏液状分泌物、息肉样肿块等改变。毛霉菌亦可侵袭横膈、纵隔、心脏、 胸膜及胸壁等肺外组织引起相应症状。在诊断肺毛霉病后，临床医师应仔细排查有无鼻-眶-脑、皮肤及胃肠道等 其他受累部位。鼻-眶-脑病表现为进行性加重的鼻窦炎，伴发热、头痛、 流涕，最终组织坏死扩散，累及上颗、眼眶及脑部，出现眶周组织破坏、 视力

7、下降、脑神经麻痹和精神状态改变等症状。皮肤毛霉病可表现为脓肿、 皮肤肿胀、坏死、干性溃疡及焦痂等。胃肠道毛霉病是新生儿毛霉病最常 见的类型，可表现为坏死性小肠结肠炎等，病死率可达78%15o4相关检杳4.1 病原学检查协助诊断侵袭性肺真菌感染常用的血清学检查项目半 乳甘露聚糖（GM试验）和（1 , 3 ） -D葡聚糖检测（G试验）在肺毛霉 病中均呈阴性。肺毛霉病的病原学检查方法主要包括微生物学、组织病理 学及分子生物学方法。在临床中,应尽量留取组织活检、支气管肺泡灌洗 液或其他呼吸道标本以明确诊断。4.1.1 微生物学检查 痰或支气管肺泡灌洗液可直接行真菌涂片，呼吸道 组织标本建议荧光染色后进

8、行真菌镜检。显微镜下观察到宽大、无（少） 隔、近直角分支的透明菌丝提示毛霉菌丝。可对合格的呼吸道标本及组织 进行真菌鉴定及抗真菌药敏试验，用于培养的组织应避免过度研磨，推荐 在30 和37 C孵育。4.1.2 组织病理学检查 可对组织病理切片行HE、PAS或银染色。毛霉 菌典型表现为透明菌丝，宽度6 16m ,最宽达25m ,无隔或少隔，可 呈垂直及不规则分枝。但组织制片过程有时会折叠，可形成假隔膜，亦可 出现45。分角，有时很难与曲霉菌鉴别。因此宽菌丝和不规则分枝这些特 点比菌丝分隔和分枝角度更为可靠1 L另外，也可以进一步采用免疫组 化或聚合酶链式反应（PCR ）方法进行区别16-17 0

9、毛霉病的病理改变 有一定特点，但无特异性。急性病变中可见出血性坏死、血管侵袭、中性 粒细胞浸润和周围神经侵袭改变，慢性病变中可见巨细胞参与的肉芽肿性 改变。4.1.3 分子生物学检查PCR方法可用于组织、肺泡灌洗液、血清等多种 标本的检测。目前血清毛霉菌PCR检查方法处于临床研究中，展现出较高 的敏感性、特异性及良好的稳定性18-19,然而尚需对检测方法进行标 准化管理20 o宏基因组二代测序（mNGS ）具有灵敏度高、覆盖度广 等优势，在相对罕见的毛霉感染以及混合感染诊断层面具有一定作用。但 对于mNGS检出的低序列毛霉菌（一般 10条），尤其是非无菌部位，不 能排除试剂污染或环境来源污染，

10、要结合患者临床表现、微生物学和组织 病理学检查结果综合判断21 o4.2 影像学检查怀疑肺真菌感染患者建议完善肺部CT检查。肺毛霉病 较有特异性的影像学特征为反晕征，是指局灶性圆形磨玻璃影，周围由 近环形实变包绕，发生于19% 94%肺毛霉病患者中22-24 ,在中性 粒细胞减少患者中发病率更高25 o此外，肺毛霉病亦有些非特异性影 像学表现，如大叶性及节段性肺实变、结节或肿块、晕征、空洞、胸腔 积液等。累及多肺叶的肺毛霉病与高病死率有密切关系26 o部分患者 肺动脉造影可出现病灶周围血管中断征象1 0肺部影像学检查有助于区 分肺毛霉病及肺曲霉病。肺毛霉病更易出现“反晕征、胸腔积液、10个以

11、上结节等表现27 ,且肺部进展更快；而肺曲霉病更易出现晕征及气道 侵袭征象，如小叶中心结节、支气管周围实变、支气管壁增厚等22 o5诊断标准 肺毛霉病的确诊标准为肺活体组织采用病原学或组织病理学诊断方法发 现毛霉菌,可通过纤维支气管镜肺活检、开胸手术、经皮肺活检等形式采 集肺活体组织。怀疑肺毛霉病的无菌标本，可选荧光染色直接镜检。毛霉 菌培养的阳性率不高，约1/3镜检阳性标本真菌培养为阴性，可能因为毛 霉菌在标本制作过程中易受到损伤而影响其生长28 o PCR及mNGS 有助于肺毛霉病的早期诊断。痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物等非无菌部位标本病原学检查有助 于肺毛霉病的诊断。痰培养易引起假

12、阳性，支气管肺泡灌洗液可以提高诊 断的敏感性及特异性。具备宿主因素、临床表现（如肺部特征性影像学改 变等）和上述微生物学证据可临床诊断毛霉病。6治疗进展6.1 纠正危险因素毛霉病治疗的前提是尽量纠正危险因素,包括控制血 糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用免疫抑制剂等。6.2 抗真菌治疗两性霉素B脂质制剂及两性霉素脱氧胆酸盐是肾功能 正常毛霉病患者的首选治疗药物。两性霉素B脱氧胆酸盐即传统两性霉素 B制剂，其不良反应大，耐受性差，因而目前临床更常用的为两性霉素B 脂质制剂。两性霉素B脂质制剂相较于两性霉素B不良反应小，具有更好 的中枢神经系统穿透性29 0两性霉素B脂质制剂中常用药

13、物两性霉素 B脂质体的剂量范围为每日310 mg/kg 30-31 o当中枢神经系统未 受累时，每日5 mg/kg的剂量可有效治疗。使用两性霉素B脂质体时， 需监测电解质、肝肾功能、血常规等指标。有文献建议血清肌酊值较基线 增加1倍或以上，建议暂时停药，待肌酊值恢复正常后重新用药；另一种 方法是减少药物剂量（从每日5 mg kg降至每日1 3 mg kg ）,并在 肌酊值恢复到基线水平后增加剂量32 o如出现进行性肾功能障碍、过 敏反应或药物不耐受的患者可能需要改用泊沙康嗖或艾沙康嗖进行补救 治疗。泊沙康理及艾沙康嗖可用于肾功能不全毛霉病患者的首选治疗、毛霉病的 补救治疗及序贯治疗，其在儿童中

14、的临床使用数据有限，尚无统一的剂量 推荐。目前泊沙康理有静脉制剂、口服混悬液和缓释片3种类型。泊沙康 嚏缓释片相较于混悬液有更高的生物利用度，在治疗毛霉病时优于口服混 悬液。欧洲医学真菌学联盟建议13岁以下、体重34 kg的患儿口服泊沙 康嗖混悬液剂量为每日1824 mg/kg ,可分4次给药31 O对于13 岁以上患者，口服制剂中优选泊沙康嚏缓释片,使用剂量可参考成人1 o 成人缓释片推荐剂量为第1天，30Omg ,每日2次；第2天及以后,300 mg ,每日1次。口服泊沙康嗖治疗时应监测泊沙康嚏血药谷浓度。艾沙 康理有较高的安全性，且使用过程中通常无需监测血药谷浓度。对于13 岁以上、体重

15、40 kg的患儿艾沙康嗖剂量可参考成人,12d ,200 mg , 每日3次；第3天及以后，20Omg ,每日1次1 06.3 手术治疗现有研究表明,抗真菌治疗联合外科手术能降低肺毛霉病 患者病死率33-34 o对于病灶相对局限的患者，纠正代谢紊乱等危险因 素后可尽早手术。对于双侧病变的患者，如果一侧肺部病变完全或接近完 全消退，或者出现大咯血等并发症，亦可以考虑手术32 o术前建议多 学科团队对患儿进行评估。部分患儿因基础疾病严重难以耐受手术,亦有 少部分患儿药物治疗效果良好，因而可能无需手术治疗。7结语近年，毛霉病的发病率逐渐上升，对毛霉病病理生理学的认识、诊断及治 疗也取得了一定的进展。尽管如此，毛霉病的病死率仍然很高。需要进一 步探讨联合治疗、辅助治疗的作用及开发新的抗真菌药物。此外，泊沙康 理及艾沙康理在儿童的临床使用数据有限，尚需更多的研究以总结出统一 的剂量标准及进行疗效评估。参考文献（略）