2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展.docx

《2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展.docx（9页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展摘要赖氨酸甲基转移酶2A ( KMT2A )基因重排(KMT2A-r)是儿童急性淋巴 细胞白血病(ALL )的一种高危基因亚型，复发率高，预后不良，使用传 统化疗的疗效欠佳,改善儿童KMT2A-r ALL的治疗和预后仍是亟待解决 的问题。近年来,随着人们对KMT2A-r机制的深入了解 将KMT2A-rALL 进行了更准确的风险分层，同时在免疫和靶向治疗方面也有了长足的进步。 现就儿童KMT2A-r ALL的遗传和生物学特征、风险分层、治疗策略及预 后进行综述，以期为临床工作和未来研究提供理论支持。关键词急性淋巴细胞白血病；KMT2A基因重排；

2、儿童；研究进展近年来,随着各种联合强化化疗和嵌合抗原受体T细胞chimeric antigen receptor T-cell , CAR-T)疗法等靶向治疗的应用及异基因造血干细胞移 植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation zallo-HSCT ) 的不断发展，儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia , ALL )的预后得到明显改善，总生存(overall survival z OS )率已经超过 90% 1-2 o StJude儿童研究医院对比2000年至2007年(498例) 和2

3、007年至2017用598例痫个阶段儿童ALL的OS率分别为93.5% 和94.3% ,提示传统化疗已无法进一步提高儿童ALL远期疗效1 o赖 氨酸甲基转移酶 2A (lysine methyltransferase 2A , KMT2A )基因重排(KMT2A-r)仍是提示儿童ALL预后不良的因素之一 3-6 o因此，改 善儿童KMT2A-r ALL的治疗和预后仍是亟待攻克的难关。现就儿童 KMT2A-r ALL的研究进展进行综述，以期为临床工作和未来研究提供理 论支持。1、KMT2A基因特征及KMT2A-r发生机制KMT2A基因，也称为混合谱系白血病(mixed-lineage leuke

4、-miazMLL ) 基因是位于人11号染色体(11q23.3月勺一种蛋白质编码基因，由90 343 个碱基和37个属于赖氨酸甲基转移酶家族的外显子组成，编码一种在多 种人体组织中普遍表达的相对分子质量约为431 OOO的蛋白质。KMT2A 蛋白由3 969个氨基酸组成，是一种转录共激活因子，在造血和调节早期 发育阶段的基因表达等方面起关键作用，能够调节特定基因的转录7 o KMT2A-r由DNA损伤引发，通过非同源末端连接的DNA修复途径诱导 DNA修复，涉及人类KMT2A-r的主要形式包括染色体易位、内部串联重 复、内部缺失和扩增，其中染色体易位最常见。断点簇区域主要位于 KMT2A外显子

5、911保留了 KMT2A的非特异性DNA和蛋白结合能力， 而调控浸结构域、抑制域和植物同源结构域(plant homeodomainzPHD ) 的功能部分或全部缺失，KMT2A-C片段被截断，因此内在的组蛋白H3 第4位赖氨酸甲基转移酶活性缺失,导致表观遗传调控异常8 0 2、KMT2A-r ALL的临床特征及预后KMT2A基因可与80多个不同的伙伴基因发生重排，4个最常见的 KMT2A-r ALL 伙伴基因分别为 AFF1x MLLT1x MLLT3 和 MLLT10 ,占 比 90%以上其中 AFF1 占 KMT2A-r ALL 病例的 60% 8 o KMT2A-r ALL 约占儿童A

6、LL的5%和婴儿ALL的75% 1 o KMT2A-rALL的特点是高 白细胞血症、易早期复发、中枢神经系统受累的发生率相对较高、较少有 协同突变以及由于高复发率导致的预后不良；通常具有不成熟的pro-B免 疫表型，其特征是表达CD19抗原、不表达CD1。和其他常见ALL抗原, 并且常共表达髓系相关抗原，如CD15s CD33和CD68 1z9o在婴儿 及儿童ALL中KMT2A-r明确与较差预后相关近年来婴儿KMT2A-rALL 和儿童KMT2A-rALL相关临床研究结果。3、KMT2A-r ALL的风险分层KMT2A-r是儿童ALL的一种高危基因亚型1 o Dana-Farber癌症研究 所

7、(Dana-Farber Cancer Institute ,DFQ )对儿童 ALL 极高危组定义为： B细胞型ALL ( B-ALL )伴IKZF1缺失、KMT2A-r、低亚二倍体或接近单 倍体或TCF-HLF/t ( 17 ; 19 ),将KMT2Ad归入极高危组;美国国家癌 症研究所(National Cancer InstitutezNCI)将 KMT2A-r 伴早期治疗反 应不良定义为极高危特征之一 13 中国儿童白血病协作组(Chinese Childrens Leukemia Group , CCLG ) -ALL 2008 方案将 KMT2A-r ALL 归入高危组10 ,而

8、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会(Chinese Childrens Cancer GroupzCCCG ) -ALL-2015 方案将年龄小于 6 个月且 白细胞计数300109/L的KMT2A-r ALL归入高危组14 o尽管各中 心对KMT2A-r ALL的分层标准存在差异，但大多认为KMT2A-r与高风 险和不良预后相关。4、KMT2A-r ALL 的治疗4.1 化疗 儿童ALL的诱导化疗方案通常基于长春新碱、皮质类固醇(如 泼尼松、地塞米松)和L-门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶联合或不联合意环类 药物(如柔红霉素、多柔比星)的三药或四药联合方案15 O巩固治疗 阶段是受风险分层影响最大的阶段

9、，低风险患者接受强度较低的巩固治疗, 而包括KMT2A-r ALL在内的高风险患者常接受更高强度的巩固治疗。巩 固治疗方案的药物组合和治疗持续时间在不同研究和患者群体之间差异 较大，大多数方案将大剂量甲氨蝶岭(Methotrexate,MTX )、阿糖胞苗(Cyto sine,Ara-C 6-硫基瞟岭、环磷酰胺、硫鸟瞟岭、长春新碱、皮 质类固醇和L-天冬酰胺酶/培门冬酰胺酶纳入巩固治疗方案中，此阶段治 疗可能包括46个治疗周期，持续时间可达8个月13 O大多数维持方 案基于每日应用6-筑基瞟岭和每周应用MTX (通常定期加用长春新碱和 皮质类固醇)23年13 O Interfant-06研究显

10、示婴儿ALL在早期强化 诱导治疗后应用髓系方案对比淋系方案的结局并未得到改善5 04.2 allo-HSCT大部分KMT2A-r ALL患儿可以达到首次完全缓解,但 由于复发率高导致预后不良，因此主要的临床问题为将allo-HSCT作为首 次完全缓解后的巩固治疗是否可以改善儿童KMT2A-r ALL的长期生存。 然而,目前有关allo-HSCT治疗儿童KMT2A-rALL的研究较少,大多数 研究针对婴儿KMT2A-r ALL这一群体，且疗效存在争议。近年来国内外 有关造血干细胞移植治疗KMT2A-r ALL婴儿或儿童的临床研究见表3o 既往对于allo-HSCT存在争议的主要原因为治疗效果无明

11、确优势及严重 移植相关并发症导致死亡率增加，但近年来随着移植水平的不断提高， allo-HSCT尤其是单雌移植在可行性、供体植入、减少移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease,GVHD)和治疗相关死亡方面取得了明显进展, 单倍体移植在儿童受者中导致GVHD的发生率与全相合移植相当16o 因此，allo-HSCT是否可以改善儿童KMT2A-r ALL的预后有待进一步明 确。4.3 靶向治疗鉴于传统化疗引起短期和长期器官功能障碍的风险,针对 儿童KMT2A-r ALL进一步强化传统细胞毒性化疗是不切实际的。靶向治 疗可以作用于肿瘤细胞特异性靶点，有效弥补传统化疗不良反应

12、较多的缺 点。因此，开发分子靶向药物成为儿童KMT2A-r ALL治疗领域的热点。4.3.1 类端粒沉默干扰体 1 ( disruptor of telomeric silencing 1-likez DOT1 L )抑制剂 组蛋白甲基转移酶DOT1 L负责H3K79甲基化并增强 KMT2A-r 靶基因的表达，Pinometostat ( EPZ-5676 )是一种 DoTl L 抑 制剂，通过选择性H3K79甲基化在KMT2A-r ALL中显示出强大的抗增 殖活性9 0然而，有研究表明对D0T1L的全部抑制可能导致非白血病 细胞的脱靶毒性 从而降低D0T1 L抑制剂的治疗反应 而靶向介导D0

13、T1 L 募集到KMT2A靶基因的特异性蛋白相互作用可能成为一种有前景的治疗 策略17O4.3.2 Menin抑制剂KMT2A融合蛋白维持致白血病基因表达的主要 机制是与染色质相关蛋白复合物的相互作用，在这些复合物中发现的关键 蛋白包括Meninx D0T1L等；Menin与KMT2A融合蛋白之间相互作用 的小分子抑制已被证明是治疗KMT2A-r急性白血病的潜在治疗策略。 KriVtSOV等18开发了新的Menin-KMT2A相互作用抑制齐JVTP50469 , 具有更强的效果和改良的药物特性，在KMT2A-r急性白血病的体内模型 中显示出显著的临床前疗效。Menin抑制剂有望转化为临床试验，

14、进一步 验证其疗效。4.3.3 FMS 样酪氨酸激酶 3(FMS-liketyrosine kinease 3 , FLT3)抑制剂 在临床前模型中，KMT2A-r ALL过表达FLT3 , FLT3抑制剂来他替尼可增 强化疗诱导的细胞毒性；儿童肿瘤学组(Children,s Oncology Group , COG ) AALL0631纳入146例KMT2A-r ALL婴儿,测试了在诱导化疗 后添加来他替尼是否可以提高无事件生存(event-free survival ,EFS库, 结果显示接受化疗加来他替尼与仅接受化疗的患儿的3年EFS率差异无统 计学意义(3年EFS率：36%比39% ,

15、 P=0.67 尽管添加来他替尼并未 改善整体EFS率，但该研究发现FLT3抑制剂血浆药效学和离体敏感性结 果与EFS率显著相关，血浆药效学试验提示实现有效FLT3抑制的患者和 白血病细胞对离体FLT3抑制敏感的患者观察到更好的EFS率，17例患者 同时为血浆药效学试验提示有效FLT3抑制和离体FLT3抑制敏感,3年EFS 率为88% 6 o因此，FLT3抑制剂在基于血浆药效学和离体敏感性的指 导下可能会成为儿童KMT2A-r ALL的一种有效治疗手段。4.3.4 蛋白酶体抑制剂由于细胞更新增加，癌细胞更依赖蛋白酶体机制 进行蛋白循环，蛋白酶体抑制剂在各种血液系统恶性肿瘤中显示出显著疗 效。迄

16、今为止硼替佐米已被用于治疗儿童复发/难治性ALL ,一项COG 期临床研究纳入首次复发的ALL患儿135例，应用长春新碱+泼尼松+L- 天门冬酰胺酶+多柔比星(Vincristine+Prednisone+L-Asparaginase+Doxorubicin , VPLD)联合硼替佐米治疗后完全缓解(complete response , CR )率达 68% ,总体耐受性良好19 O然而，最近的一项研究显示选择性蛋白酶 体抑制剂卡非佐米与几种常规化疗药物(包括长春新碱、柔红霉素、地塞 米松、L-天冬酰胺酶和4-氢过氧环磷酰胺)对KMT2A-rALL细胞系具有 体外协同作用，但卡非佐米单药治疗或联合多药诱导化疗在体内模型评估 中无明显生存优势20 o由此可见，部分药物的体外和体内作用不一定 完全一致，化疗联合蛋白酶体抑制剂治疗儿童KMT2A-r ALL是否可以获 益仍需进一步验证。4.3.5