2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点.docx

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1、2024动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点动脉粥样硬化是一种动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠状动脉综合 征（ACS ）和缺血性中风的病理生理基础1,这是导致全球死亡和残疾的 主要原因2-3。由于血运重建技术和预防策略的新发展，动脉粥样硬化及 其并发症的临床管理有了明显改善，主要以有效的降脂疗法（即他汀类药 物和PCSK9抑制剂）。尽管如此,在过去30年中，心血管疾病的患 病率和急性事件（如心肌梗死）的发生率有所增加，死亡率很高2,这就 要求寻找新的靶点来降低心血管事件的残余风险。1、临床试验证据的提示自PROVE-IT和JUPITER试验以来,已经假设了高敏C反应蛋白 （hs-CRP ）的附加预后

2、价值和抗炎治疗的假定益处几 鉴于炎症在动脉 粥样硬化中的重要性，抗炎药已经在大型随机临床试验中进行了测试。 CANTOS试验的阳性结果证实了动脉粥样硬化的炎症发病机制。该试验将 既往心肌梗殂MI厢CRP升高的患者随机分为卡那单抗I Canakinumab）, 卡那单抗是一种阻断细胞因子白介素-1 （IL-1 ）的抗体，可显著降低风 险。同样，COLCOT和LoDoCo试验显示，在稳定的疾病中，低剂量的 秋水仙碱具有与CRP无关的抗炎作用这是试图对抗残余炎症的一个重要突破6-8。这些结果与测试低剂量甲氨蝶岭(methotrexate )( 一种广泛 的免疫抑制剂)的阴性但信息丰富的CIRT试验形

3、成了对比，该试验说明 了动脉粥样硬化在炎症中的复杂性和特异性9。在老年和糖尿病患者中， 低剂量甲氨蝶岭的作用呈中等效果、高成本和明显的副作用，即，解释了 为什么停止了卡那单抗进入临床实践。而相关问题阻止了秋水仙碱 (colchicine )成为广泛使用的抗炎药物，尽管它更便宜。针对炎症小体中NLRP3的多项研究正在进行中,NLRP3是IL-1产 生的一种完整激活剂，在胆固醇晶体、血流紊乱、中性粒细胞细胞外陷阱 (NETs 年龄/克隆性造血或体细胞突变引发的动脉粥样硬化形成中被视 为代谢传感器和中枢中继10-11。然而，阻断NLRP3试验将包括可考虑 该药多效性和免疫副作用，因此上游刺激物的选择

4、性定位可能更可行和理 想。然而，这将需要更深入地探索更特异于动脉粥样硬化的免疫调节途径, 持续寻求炎症靶点的替代方案和更特异的治疗方法，副作用有限，并提高 慢性治疗的准确性12。努力确定其中一些靶点，建立开发新调节剂的方 法，以及发现涉及神经免疫-心血管界面的替代途径，从而形成动脉粥样硬 化的炎症发病机制。2、肿瘤坏死因子(TNF )受体相关的信号分子CD40及其配体CD40L (CD40-TRAF6)除了 IL-1和炎症小体信号传导途径外，共刺激免疫试验还深刻地决 定了动脉粥样硬化病变的发展及其特征。作为这些共刺激分子轴的原型， 肿瘤坏死因子(TNF )受体相关信号分子CD40及其配体CD4

5、0L (CD40-TRAF6 )已被证明是动脉粥样硬化中免疫反应的关键和强大的调 节剂13o选择性靶向CD40直接下游的信号分子，如巨噬细胞中的TNF 受体相关因子(TRAFs ),可以提供更好的特异性。为了阐明CD40-TRAF 信号传导在动脉粥样硬化中的作用，检测了特异性CD40-TRAF相互作用 缺乏的转基因小鼠的疾病进展，发现CD40-TRAF6的缺失而不是 CD40-TRAF2/3/5信号的缺失通过使免疫反应偏向抗炎特性,消除了载脂 蛋白E ( ApoE )缺陷小鼠的动脉粥样硬化，并赋予了斑块稳定性14。进一步研究发现，在不同的TRAF6中，其在巨噬细胞中高度释放， 与代谢炎症相关1

6、5。使用结构模型明确的合成文库筛选、TRAF6结合口 袋的虚拟对接以及在基于人和小鼠细胞测定中的验证，随后能够鉴定两种 阻断CD40/TRAF6信号的特异性小分子抑制剂(称为TRAF STOPs ),它 甚至减少了已建立的动脉粥样硬化，限制了斑块的不稳定性和单核细胞的 募集，同时保留了类CD40介导的免疫反应16-17。这一点尤为重要， 因为CD40-CD40L二元体在先天和适应性免疫系统的几种细胞类型中发 挥作用，从而通过抗原呈递细胞的共同刺激、同种型转换，终末中心形成 不受影响。除了白细胞外，血小板还表达CD40和CD40L z后者在激活 时强烈上调18。因此，探索细胞特异性作用和发现CD

7、40-CD40L的细 胞特异性靶向机制至关重要。将TRAF SToP包装在rHDL纳米颗粒中有 助于其在巨噬细胞中的摄取，并足以减少小鼠和非人类灵长类动物的动脉 粥样硬化16,19。这种纳米治疗概念能够在代谢HDL的器官（如肝脏和 动脉粥样硬化病变）中选择性富集髓系细胞，而不是淋巴细胞。一周的治 疗已经迅速减少了动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的浸润19 o同样研究了与动脉粥样硬化最相关的CD40L表达细胞类型的功能。事实上，CD4+T细胞中CD40L的缺乏减少了小鼠的动脉粥样硬化，并损 害了 Thl极性化和干扰素-Y的产生，这在CD11c+树突状细胞中CD40 缺乏的小鼠中是表型复制的20。因此，

8、CD4+T细胞中CD4OL的表达, 可能通过DC上表达的CD40 ,通过增强Thl信号来促进动脉粥样硬化的 发生20。另一方面，并非所有表达CD40L的细胞都会影响动脉粥样硬 化，因为血小板特异性CD40L缺乏并不能抑制动脉粥样硬化20。然而， 血小板上的CD40L有助于血栓形成和动脉粥样硬化血栓形成，可能独立 于CD40 ,但参与血小板表面Odlb320-22.研究进一步发现，髓细胞中 CD40信号的缺失通过阻止巨噬细胞极化向促炎状态转变来限制动脉粥样 硬化和全身炎症，从而证实了巨噬细胞靶向CD40抑制作为对抗动脉粥样 硬化的一种有价值的治疗策略的价值23。总体而言，研究结果确定了 CD40

9、L-CD40在动脉粥样硬化中的不同和细胞特异性作用,对特异性的治 疗有重要意义。3、调节趋化因子相互作用机制以治疗动脉粥样硬化尽管CD40-TRAF6通路通过T细胞和抗原呈递细胞（即巨噬细胞） 的炎症能力和功能相互作用驱动动脉粥样硬化，但追求一种替代概念，通 过靶向免疫细胞募集到新生病变中来限制动脉粥样硬化。粘附级联反应中 的几类分子需要将白细胞从循环引导到不同组织中的目的地24。其中， 趋化因子及其七螺旋受体提供了协调许多白细胞亚型运输的方向线索，并 且必须精细调节它们的活性以确定适当的稳态25-26。为了实现这一点，存在多种调节元件：白细胞表达特定的趋化因子受 体谱，代表趋化因子的结合位点

10、。一种相应的趋化因子通常结合具有不同 亲和力的几种趋化因子受体，并且一种相应趋化因子受体被几种趋化细胞 因子激活。大多数受体触发Gi活化，刺激白细胞趋化性，但也刺激其他 细胞功能。其他受体，如ACKR1/DARC ,不通过G蛋白发出信号，但提 供重要的同源性功能，这解释了造血和心血管风险的种族差异27,而重 组大鼠胸腺和活化调节趋化因子17 ( CCL17 )和趋化因子受体31 (CXCR-31 )除了引发细胞迁移和控制细胞存活外28-29。除了它们的 同源受体，趋化因子与细胞表面的结合是由各种天线状糖胺聚糖介导的, 这些糖胺聚糖附着在蛋白聚糖上，实际上结合了所有趋化因子，但具有不 同的亲和力

11、，导致它们在细胞表面固定和积累。趋化因子的这一特征及其 形成二聚体、四聚体的倾向，以及在某些情况下形成更高阶低聚物的倾向, 决定了它们的体内活性30-31。根据给定趋化因子CC-或CXC型的亚家族，同源相互作用遵循一种 特征性的结构模式，因此CC型二聚体主要通过其N-末端结合，CXC型 二聚体通过将其核心B-片中的i -链延伸至六链-片而结合。下一层调控 包括趋化因子不仅倾向于形成同源复合物，而且与其他趋化因子相互作用, 甚至与半乳糖凝集素等其他炎症介质相互作用形成异聚体32-34。在给 定的微环境中，如动脉粥样硬化，一些趋化因子异聚体，如CCL5 ,当与 血小板因子4 ( CXCL4 )复合

12、时变得更活跃，通过增加动脉单核细胞的募 集来促进动脉粥样硬化的发病机制。通过与相互作用基序竞争的特异性肽 抑制剂防止这些异二聚体的形成，减少了小鼠动脉粥样硬化病变的形成 350然而，对趋化因子相互作用组的系统评估，作为理解趋化因子的异 源化如何放大、抑制或调节其活性以及利用选择性靶向潜力的基础，仍然 难以捉摸。利用双向免疫印迹和表面等离子体共振，固定任一结合伴侣， 研究获得了所有二价趋化因子-趋化因子相互作用的全面图谱确定了炎症 趋化因子的异二聚体相互作用的热点。此外，通过NMR对各种原型异二聚体进行了结构-功能分析，并相应 地对特定的肽拦截器进行了建模,以通过CCL5-CXCL4协同作用驱动

13、的骨 髓募集钝化来提供动脉粥样硬化保护，或通过在小鼠和人类系统中进行量 身定制的干预，增强CCL17抑制的TregS阻断CC型异聚体与CCL5的相 互作用36。一种环肽(i-VREY-4 ),设计用于特异性靶向CCL5和CXCL12 之间的相互作用，表现与预期不同，因为它与相互作用共存，但同时也模 拟了其抑制作用36。这一新原理可用于抑制血小板活化。4、神经免疫-心血管界面形成动脉粥样硬化动脉-大脑回路由于斑块缺乏神经支配，通过神经系统直接控制动脉粥样硬化的影响 直到最近都是未知的。然而，我们对形成动脉外部连接组织外膜的研究导 致了一系列意想不到的观察结果：由于免疫系统通过在外膜中形成白细胞

14、浸润来对斑块作出反应，并且由于外周神经系统（PNS ）将外膜作为其到 达远处目标的主要管道，推测PNS可能与病变动脉直接相互作用。奇怪 的是，广泛分布的神经免疫性心血管界面（NlCl）出现在小鼠和人类动脉 粥样硬化中：外膜段显示出广泛的轴突网络，包括轴突末端的生长锥，与 免疫细胞和大中型动脉的介质平滑肌细胞结合37-39。此外，NICIs在小鼠体内建立了动脉粥样硬化脑回路：腹外膜伤害性 传入通过背根神经节进入中枢神经系统；多个感觉不同的中枢神经系统神 经元被追踪到脑干、臂旁和中央杏仁核神经元40;和交感传出物从髓质 和下丘脑神经元通过脊髓中间外侧神经元和腹腔神经节投射到外膜40。 此外，动脉粥

15、样硬化脑回路的PNS成分被激活：在疾病进展过程中，脾 脏交感神经和腹腔迷走神经活动增加,而腹腔神经节切除术导致外膜NICI 解体，减少疾病进展，增强斑块稳定性。因此，PNS利用NICI组装动脉 粥样硬化脑回路，其治疗中断可减轻动脉粥样硬化，开启了动脉粥样硬化 研究的全新篇章。这一系列实验为动脉粥样硬化动脉段和大脑的一个新的、未被发现的 通信网络提供了证据37。NICI触发的动脉粥样硬化脑回路的描述植根于 多个独立的证据线：（i）现代解剖学创始人比利时医生AndreaSVeSaliUS 的开创性工作，1543年描述了 PNS和所有动脉的外膜在宏观解剖学上的 接近性41;然而，这些研究虽然在我们的

16、工作中具有重要的功能，但几 个世纪以来一直保持沉默，因为人们认为神经系统只将腹肌作为到达远处 目标的管道，而不是支配动脉本身，从而影响邻近动脉的生理学和病理生 理学；和（ii）在观察到高脂血症小鼠和人类患病动脉内膜中负载有动脉 粥样硬化斑块的腹主动脉段一一但不是没有斑块的腹动脉段产生包 括巨噬细胞的白细胞聚集体的过程中力对突状细胞和T细胞37-40,42-47。 这些数据表明，免疫系统能够通过外膜白细胞聚集体感知动脉粥样硬化斑 块；早在2004年事实上，已经观察到这些白细胞聚集体形成了明确的动 脉第三淋巴器官（ATLOs ）,其包含单独的T细胞区域和活化的生发中心， 参与T细胞反应和B细胞反应38,47;最近的数据再次证明，外膜NICI 形成了一种生物活性的解剖学上可辨别的结构,在这种结构中,免疫系统 在三方复杂的炎症网络中与患病的动脉和神经系