过程分析技术（PAT）在药物生产过程中的应用.docx

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1、过程分析技术(PAT)在药物生产过程中的应用PAT (Process Analytical TeChnology)是一种通过及时测量原材料和加工过程的关键质量属性和 性能属性来设计、分析和控制制造的系统，其目标是确保最终产品质量。在制药领域，PAT 理念最早源于1993年AOAC发起的一次论坛，后于2004年由美国FDA正式发布关于PAT 的制药工业知道原则，使得越来越多的制药企业开始重视QbD (Quality by Design)理念， 并开始引入PAT以实现药品生产过程的全程监控来更好地保证药品质量。2022年11月ICH Q13原料药和制剂的连续制造“发布意味着连续流制药的方法被正式纳

2、入国际药品监管指 南之中。推动制药企业采用连续工艺，提高生产过程的灵活、可控，提高效率和质量。在ICH Q13中也明确提到了连续流制药过程中部署PAT技术的必要性。PAT技术的类型FDA提出的PAT技术包括3种类型:线内检测(in-line)、在线检测(on-line)、近线检测(at-line)。In-line （线内） 无取样过程探针属干工艺过程一部分分析时间1 s通常监测一个变量传感褴监测：温度,pH,溶解氧含量.C02.电导率等On-line （在线）自动分析分析时间：秒一分检测多个变量值传感器和分析仪器监测：滴度、细胞密度、细胞培养基、 关键质量属性、关键过程参数接近工艺过程的分析分

3、析时间：分一小时一天多属性数据分析仪器监刑：关键质量属性、关键过程参数PAT技术检测方法检测方法特点近红外光谱(NIR)快速、无损、同时测定多种性质拉曼光谱(Raman)快速实现药物晶型实时监测动态光散射(MALS)生物制剂聚集状态实时监测紫外-可见光谱(UV-Vis)药物的鉴别、检查和含量测定核磁共振(NMR)药物定性、定量测定X射线荧光(XRF)元素分析和定量气相色谱(GC)杂质监测、溶剂残留测定液相色谱(LC)杂质检测、含量测定、聚集体测定、电荷异质性测工质谱(MS)杂质监测、主成分监测、产品属性监测PAT技术模型建立方法将PAT技术用于制药过程监测时，为了获得待测关键工艺参数或关键质量

4、属性，需要通过合 适的算法建立定性或定量多元分析模型。定性分析模型需要用到模式识别方法，包括监督模 型（距离判断、K最邻近、线性判别分析等）和无监督模型（主成分分析、聚类分析等）； 定量分析模型常用的分析方法包括主成分分析、偏最小二乘法、人工神经网络等。PAT工具 的使用是将采集的样品数据，经过处理系统筛选、校正和验证后，再把结果反馈给工艺流程 进行调控，从而实现自动化生产PAT技术在制药工业中的应用1）化学药品生产 实时监测合成过程产物及杂质变化趋势，判断合成终点； 药物分离纯化过程中监测溶液浓度、储分纯度、晶型转变等； 制剂物料混合过程中混合均一度、APl含量等； 实时清洁验证。2）生物药生产 发酵液和培养基的组分和含量变化； 发酵过程中产品滴度监控； 监测纯化工艺中目标生物药纯度变化，赋形剂浓度变化； 制备步骤中冻干工艺实时监控确定干燥终点。3）中药生产 提取过程中主要活性成分含量的连续监测； 浓缩过程中主要活性成分含量的连续监测； 纯化过程中杂质和主要活性成分的连续监测。总结连续制造在制药工业的应用受到越来越多的关注，推动了 PAT的广泛应用。采用PAT替代传 统质量控制实验室，更加契合QbD理念，提高产品的一致性。随着法规的逐步完善，监管 机构对PAT技术的认可，相信PAT会成为药品生产过程中广泛使用的方法。