糖尿病与神经并发症治疗进展CDS 2023.docx

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1、糖尿病与神经并发症治疗进展CDS 2023一、长效药物可简化治疗方案，改善依从性及临床结局所有慢性疾病都需要长期管理，必须考虑治疗依从性，尤其 在多种药物治疗无法达标时。在2型糖尿病（T2DM ）领 域，治疗依从性差问题尤为突出25。分析表明，治疗方案 复杂程度是影响依从性的重要因素之一。治疗方案越复杂， 糖尿病患者血糖控制越差、痛苦越大、并发症越多，疾病负 担更重。因此，提高依从性对T2DM患者至关重要，有助 于改善血糖控制和临床结局，节省医疗支出，并提高生活质 量8-10。尽可能简化治疗、优先使用长效药物或许是提高治 疗依从性的可行措施，且在骨质疏松、心血管病、糖尿病等 多种慢病管理中得到

2、证实口25。用药频率减少不仅可以提 高依从性，而且能够改善治疗效果，进而降低医疗花费口6。DPP-4i尤其长效制剂明显提高T2DM治疗依从性在糖尿病治疗药物中，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i ）得 到广泛应用，疗效和安全性被普遍认可，在依从性方面亦有 多国研究证据。无论荟萃分析、随机对照研究还是回顾性观 察性研究，均显示DPP-4i治疗依从性高于其他多种口服降 糖药，且治疗满意度更高U,一,；尤其当从日制剂转换至周制剂时，DPP-4i治疗满意度和依从性进一步提升（图1 ）20,2190%日制剂患者选择转换为周制剂日制剂转换为周制剂后，治疗满意度和依从性显著提高治疗满意度依从性图1.从DPP

3、-4i日制剂转换至周制剂，满意度和依从性进一步提升超长效DPP-4i考格列汀降低给药频率，优化T2DM治疗考格列汀（HSK7653 ）是我国海思科医药集团自主研发的首 款双周超长效DPP-4i,半衰期长、DPP-4抑制持久、药物 相互作用少、肝肾功能不全患者不增加药物暴露，这些结构 特点决定了其临床获益，并在多项临床研究中得到证实。I期健康受试者单次给药剂量递增研究显示，考格列汀半衰期可达131.5小时。期研究数据表明，在中国T2DM患者中，考格列汀每两周给药一次，血药浓度趋于稳态；不同剂量（IO mg、25 mg和50 mg ）的DPP-4抑制率均在80%以上，可有效维持对DPP-4的抑制作

4、用（图2 ）;治疗后血浆活性GLP-1水平显著高于安慰剂，且HbAlC降幅更大22。DPP4ffi制率均在80%以上首次给药和末次给药后DPP-4抑制率无显著差异给药后时间（h） 第1天给药后时间（h） 第2X3天考格列汀（HSK7653）半衰期长，两周给药一次DPPY平均抑制率达80%以上, 确定两周一次的用药频率图2.不同剂量考格列汀两周一次给药，可有效维持对DPP-4的抑制作用在HI期研究HSK7653-301中，对于未使用过降糖药的T2DM 患者，考格列汀单药治疗24周有效降低HbAlC超过0.9% ,显著优于安慰剂组（图3） , HbAa FPGx 2h-PPG均显著 下降23。印期

5、研究HSK7653-302结果显示，在仅接受二甲 双服治疗的T2DM患者中，第24周时，加用双周制剂考格 列汀与日制剂利格列汀的降糖疗效相当（图4）,各访视点 HbAIC均呈下降趋势，并持续至第24周24。两项I期研究 均发现考格列汀治疗的不良事件发生与安慰剂或对照药物 相似，总体安全性良好，患者依从性好，偶有不规律服药但 不影响降糖效果，低血糖副作用少，长期用药安全。主要疗效指标：24周HbAlC较基线变化HSK7653 Iomg瞧脚变化(95% CI)：-0.63 (-0.81, -0.46), P 0.0001HSK7653 25mg车败蝴变化(95% Cl):-0.59 (-0.77,

6、 -0.42), P0.0001用药24周，HSK765310mg和25mg组的HbAle降幅显触TS剂图3. HSK7653-301研究：考格列汀单药治疗有效降低【(魅展通珏眯IIW 钢超M最(，空主要疗效指标：24周HbA化较基线变化HbAIC超过0.9% ,显著优于安慰剂组HSK7653 10mg较禾I格列汀 变化(95% Cl):0.11 (-0.07, 0.29),置信区间的上限0.4%HSK7653 25mg较禾IJ格列汀 变化(95% CI)：0.07 (-0.10, 0.25),置信区间的上限04%HSK7653片IOmg和25mg联合二甲双肌降低HbAlC的疗效均非劣于利格列

7、汀片联合二甲双肿图4. HSK7653-302研究：联合二甲双Ilo寸，双周制剂考格列汀与日制剂利格列汀降糖疗效相当二、痛性糖尿病神经病变诊疗进展1疾病概述糖尿病神经病变（DNP ）是糖尿病最常见慢性并发症。数据 显示，约50%糖尿病患者会发生DNP25 , 13%35%的糖 尿病患者存在痛性糖尿病神经病变（PDPN） 26。女性、年 龄 65 岁、病程 10 年、BMI30 kgm2s HbAIC7% 及高 血压是PDPN的危险因素27。73.11 %的中国PDPN患者为 中重度疼痛，严重程度与糖尿病和PDPN病程显著相关28。 PDPN危害巨大，使患者截肢、下肢感染、跌倒及相关损伤风险显著

8、增加，广泛且严重影响生活质量及社会功能，由此 带来沉重的经济负担。2、指南更新及治疗现状近年来，中国2018糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专 家共识29和糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版) (图5 ) 3。、美国2022 AAN 口服和外用药物治疗痛性糖尿病多发神经病变指南mi及2022 ADA PDPN诊治指南卬等 相继公布，对包括PDPN在内的DPN筛查、诊断和管理流 程及药物治疗进行了相应推荐。2018糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识：药物推荐级别及治疗剂量药物种类|药物名称|初始治疗推荐剂禺I 最大推荐剂量一线推荐药物抗抑郁药抗惊胺药SNRITCA类二线推荐药物阿片类药物

9、度洛西汀 文拉法辛 阿米替林 普瑞巴林 加巴喷丁 曲马多 吗啡30-60 mg/d37.5 mg/d1025mgd25-75 mg, 1-3和日100-3 mg/d, 13次/日50 mg,天一次或一天两次10-15 mg,每4个小时或按需给药60 mg/d75225 mg/d25150 mg/d300600 mg/d91800 mg/d100200 mg/d局部治疗辣椒碱霜剂(0.025%)25%)每日多次，直到疼痛显著缓解利多卡因5%贴剂辅助加巴喷丁治疗可以得到更好的效果2021中国糖尿病神经病变诊治专家共识：痛性DSPN的治疗要点1 .治疗糖尿病神经病理性疼痛，应考虑首先选用普瑞巴林或度

10、洛西汀。(A)2 .考虑到患者的社会经济状况、共患病和潜在的药物相互作用，加巴啧丁也可以作为一种有效的初始治疗药物。(B)3 .三环类抗抑郁药也可有效减轻糖尿病患者的神经病理性疼痛，但其具有较高的发生严重不良反应的风险，故应谨慎使用。(B)4 .鉴于成瘾和其他并发症的高风险，阿片类药物，包括他喷他多和曲马多，不推荐作为治疗DSPN相关疼痛的一线或二线药物。(E)图5.中国专家共识关于糖尿病性周围神经病理性疼痛(DPNP)的治疗推荐尽管如此，真实临床实践中DPNP治疗现状并不乐观。欧洲调研显示，半数DPNP患者未得到及时诊断，56%未被处方 疼痛治疗药物；阿片类药物处方量高于一线抗惊厥类药和抗

11、抑郁药33。中国数据显示,PDPN治疗率仅19.52% ,11.71% 为非指南推荐用药28。一项美国在线调研发现，58%的 PDPN患者对当前治疗不满意3句。究其原因，可能与PDPN 治疗药物存在类效应且总体疗效有限、指南推荐一线药物 处方率低/用药剂量和疗程不足/依从性差35、寻求处方药物 面临诸多挑战34等有关。面对PDPN治疗不足与不规范并 存，在提高临床管理和加强患者教育的同时，亟需引入更加 有效、安全、方便的药物。3、诊疗进展目前国际上有多款PDPN治疗新药正在研发，其中电压门控 钙离子通道调节剂值得期待，日本已有一款药物上市，我国 海思科医药集团的苯磺酸克利加巴林(HSK1614

12、9 )已完成 2项PDPN相关的3期临床试验，正在申报上市阶段。作为 第三代钙离子通道调节剂，苯磺酸克利加巴林对a2亚基靶 点结合活性更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征， 治疗指数更高，中枢安全性更好(表1 )36-38,使其能够快 速起效、持续有效、无需滴定，且不良反应少。表1.三代中枢神经系统钙离子通道调节剂特性比较第一代钙离子通道蠲节剂第二代钙黑子通道，节剂第三代钙离子通道调节剂特点加巴啧丁普瑞巴林笨磷酸克利加巴林药动学药代动力学特征非线性雌辘口服生物利用度27%60%, 随剂量增加而下降2 90%且与剂量无关100%药效学服药方式缓慢滴定至有效剂量， 数周，tid滴定1周，bi

13、d或tid无需滴定，bidDPNP中起始剂量，推荐剂量（mg/d）100300, 91800150, 300-60040或80两个剂量选择抗痛觉过敏CQ大鼠模型（起效剂量）/10 mg/kg3 mg/kgSTZ糖尿病大鼠疼痛模型（起效剂量）/10 mg/kg3 mg/kg中枢安全性大鼠转棒试验（起效剂量）/30 mg/kg100 mg/kgHSK16149-201/301 和 HSKI 6149-303 是观察苯磺酸克利 加巴林治疗糖尿病周围神经痛疗效和安全性的两项HI期临 床研究。前者对苯磺酸克利加巴林与安慰剂和普瑞巴林胶囊 进行比较，发现苯磺酸克利加巴林40 mg/d、80 mg/d无 需

14、滴定，快速起效，第2天即显著缓解疼痛，改善睡眠，且 具有良好安全性；后者观察苯磺酸克利加巴林的长期治疗作 用，发现其治疗PDPN持续有效长达52周，治疗期间不良 反应以轻中度为主3叫无需滴定、快速起效可能是苯磺酸克 利加巴林的独特优势，利于更快缓解疼痛；而安全性相对良 好，持续有效镇痛，能进一步提高患者治疗满意度和依从性。三、讨论环节：权威专家热议糖尿病与神经并发症治疗破局 之道在超长效口服药研究进展相关讨论中，专家们一致认为，治疗依从性与T2DM患者的治疗效果和临床结局关系匪浅，而 服药频次或合并用药较多则对依从性造成了显著影响。长效 药物可以减少服药频次，提高患者依从性，更好地促进血糖 达

15、标，进而优化长期结局。在疗效相似的情况下，相较于长 效注射制剂，长效口服制剂肯定会成为T2DM患者的优先选 择。此外，加强患者教育，使其认识到坚持用药的重要性， 也有助于提高依从性。患者还可采用记事本、手机APP等提 醒用药，提高治疗依从性。DPP-4i在各大学术会议上的热 度相较以往有所下降，但在今年ADA年会上，考格列汀的 In期研究HSK7653-301被接收以口头报告形式展示，凸显 出这种创新DPP-4i双周制剂仍受到大家的关注和期待，有 望为T2DM提供更多治疗新选择。在痛性糖尿病神经病变诊疗进展相关讨论中，专家们提到， 糖尿病神经病变是糖尿病慢性并发症中最残酷的一种，严重 影响患者生活质量，患病率非常高却未得到足够重视，治疗 手段多但疗效有限，未被满足的治疗需求尤为突出。相对来 说，痛性神经病变治疗推荐较为明确，但既往一些药物依从 性较差，随着服药时间延长，疗效下降，且会出现一些中枢 不良