某省2017年GMP跟踪检查14家药企145条主要及一般缺陷汇总分析.docx

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1、某省2017年GMP跟踪检查14家药企145条主要及一般缺陷汇总分析2017年11月15日山西省食品药品监督管理局发布了该省14家药企的2017年跟踪检查通 报结果，对通报的缺陷进行汇总分析，14家药企共有145条缺陷，其中主要缺陷9条，一 般缺陷136条，具体详见附件，本次通报中涉及数据可靠性（含计算机化系统附录）缺陷共 有9条，如下：1、综合制剂车间GHL-300型高速混合制粒机计算机化控制系统未实施分级管理；UV-2600 型紫外分光光度计工作站实施了三级管理，质量受权人为最高管理者，无外部监督机制。2、原子吸收分光光度计没有审计追踪功能，同时企业也未设计实验失败后修改已输入数据 的记录

2、。3、企业未对实行自动化操作的真空微波干燥器、水浴灭菌柜制订修改关键参数的权限管理 规程；4、计算机系统密码与权限管理规程（SMPZL-02-063 R00）关于三级权限划分的描述与实际 不一致；5. LB-300流化床干燥包衣机控制面板未设置操作密码。6、QC实验室未检查高效液相色谱仪软件升级前所备份存储的电子数据的可访问性及数据完 整性。7、未制定计算机化系统验证的相关文件；8、步入式稳定性考察室验证报告中未对计算机化系统进行全面测试，来确认可以获得预期 的结果；银黄含化滴丸检验记录含量测定计算用电子表格未进行验证，未受控。9、网络版数据管理系统（WaterSEmPoWer 3.0）未进行

3、软硬件最大承载量验证；附14家药企145条主要及一般缺陷汇总主要缺陷9条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、综合制剂车间GHL-300型高速混合制粒机计算机化控制系统未实施分级管理；UV-2600 型紫外分光光度计工作站实施了三级管理，质量受权人为最高管理者，无外部监督机制。二、生产管理1、脑蛋白水解物原液提取车间C级洁净区管理存在缺陷：（1）已灌封未灭菌的原液无标识，放置于双扉灭菌柜的出口侧房间内；（2）灌封间设施设 备有明显污渍；（3）内包材的外包纸箱、手机、生锈的一卷铁丝放置在灌装间；（4）进入C 级洁净区的拖鞋为在一更换穿的拖鞋；（5）穿过的C级洁净服放置在洁净工作服整衣台上。三

4、、文件管理1、文件的管理不严格，药品GMP现行文本与旧版本同时存在现场“奥美拉噗肠溶胶囊质量 标准”（TSgA-CP-O02）中铝塑板成品包装的物料代码S00203、S00204与“物料代码与物料 与产品的编码管理规程”（SMP-WL-QA-O39）中铝塑板成品包装的物料代码S0020401. S0020402不一致;合格供应商名单未按文件管理,无审核人、受权人批准。四、确认与验证1、酚猷生产工艺验证方案（文件编码TS-VT-009-01）未进行充分的风险评估，风险评估确 定的验证点未涵盖最差条件；如方案中缩合工序终点温度为130-140C,验证数据范围为 133.0-136.7C; SZG3

5、OOO双锥回转真空干燥机清洁验证方案（文件编码TSVT08501）未明 确清洁剂，溶剂残留等控制参数； 五、机构与人员1、具有中药材和中药饮片质量管理资质的人员仅有1人，与企业生产规模不相适应；2、综合固体制剂车间空调岗位操作人员对空气净化系统原理及操作规程不熟悉、制水岗位 操作人员对电导率的警戒限及纠偏限不清楚;提取车间容器具清洗间工作人员对容器具清洁 有效期不了解；固体制剂三车间滴丸岗位工作人员对测丸重的取样方法及取样工具不清楚;3、对部分岗位人员培训效果不佳：（1）固体制剂车间包材存放室放置的塑料瓶盖没有领用台账；（2）原辅料存放室存放的蔗 糖（批号20170902）袋中有少量粉碎后的蔗

6、糖；（3）负压称量室称量操作不规范,对尘埃粒子、沉降菌检测未按文件规定记录；（4）压缩空气运行记录不完整，缺少部分时期的运行记录，记录的过滤器使用时间与实际 不相符；空气净化系统中，己清洁的中效滤袋有多处小破损。4、企业未依据风险评估的要求进行培训，培训效果不佳，如I：相对于岗位专业知识的培训 较少。5、对202车间19线的岗位操作人员培训不到位：（1）存放猪脑的冷库温度报警后没有填写记录；（2）生产脑蛋白水解物浓缩液（批号：19170808）时，干燥后的猪脑未进行称量；（3）猪脑前处理岗位沸腾时间记录不规范。猪脑煮沸时间规定为30分钟,但批生产记录中，19170807批的煮沸时间为10:50

7、-11:40. 19170809批为10:50-11:55,操作人员把升温时间记 录在内；（4）干燥箱已生产完毕但标识未及时更改；8月10日正在使用的浓缩罐标识生产日期为8 月3日，未标明批号；压滤机未标明清洁状态和完好状态；8月10日检查时，灌封间标识 的有效期为8月9日；（5）干燥用后的干燥盘未清洁，也无标识；（6）前处理车间门口灭蝇灯上的死苍蝇较多。一般缺陷136条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、原子吸收分光光度计没有审计追踪功能，同时企业也未设计实验失败后修改已输入数据 的记录。2、企业未对实行自动化操作的真空微波干燥器、水浴灭菌柜制订修改关键参数的权限管理 规程；3、计算机

8、系统密码与权限管理规程（SMPZL-02-063 R00）关于三级权限划分的描述与实际 不一致；4、LB-300流化床干燥包衣机控制面板未设置操作密码。5、QC实验室未检查高效液相色谱仪软件升级前所备份存储的电子数据的可访问性及数据完 整性。6、未制定计算机化系统验证的相关文件；7、步入式稳定性考察室验证报告中未对计算机化系统进行全面测试，来确认可以获得预期 的结果；银黄含化滴丸检验记录含量测定计算用电子表格未进行验证，未受控。8、网络版数据管理系统（WaterSEmPOWer3.0）未进行软硬件最大承载量验证；二、生产管理1、中药提取物周转、储存用塑料桶不便于清洁；2、前处理提取车间洁净区粉

9、碎过筛间粉尘较大，无有效防控措施；3、前处理提取车间洁净区总混岗位清场不彻底，总混设备出料口沾有上批总混药粉。4、提取车间粉碎间万能粉碎机进料口、出料口有残余物料，洗药机出料口有残余物料；固 体制剂二车间粉碎间万能粉碎机电机柜胶垫有霉迹及掉落的螺丝；5、综合制剂车间西药生产线30B型万能粉碎机清洁状态标识为“己清洁”，但粉碎腔残留 有药粉；NJP1200型硬胶囊充填机最后一次使用时间为2017年7月10日，现场检查设备 残留药粉；6、综合制剂车间外包间不同的包装线之间未采取有效隔离措施；7、固体制剂三车间滴丸一室与熔融罐连接的压缩空气管道未安装终端过滤器；8、己充装待检和合格气瓶未安装瓶帽；充

10、装后气瓶瓶口未密封保护；气瓶重免使用，但在 充装前未采用置换法或抽真空法处理，也未对剩余气体进行全检。9、2017年5月10日气瓶充装记录显示，编号同为0017的气瓶，检验有效期分别是 16-19、15-18；三、质量控制1、质量检验部电子数据按月备份，无交接记录，不便于追溯；2、回收溶剂乙醇的质量标准参数较少，不能作为质量控制标准；3、2015年变更了精制溶媒后，内控质量标准未根据实际情况增加杂质检测项。4、银黄含化滴丸（批号：170808）检验记录含量测定项下绿原酸对照品的称样量分别为4.40mg 和 4.32mg:5、胰酪大豆陈琼脂培养基（批号：20161213）.胰酪大豆腺液体培养基（

11、批号：20170321）.沙氏葡萄糖琼脂培养基（批号：20170324）适用性试验无原始记录；6、委托检验项目（如：乳糖中有关物质、水分和含量测定项目）未在检验报告中予以说明；7、取样分发记录未设计接收人项目，检验剩余样品数量没有登记；8、玻璃量具校正标准操作规程（SOP-ZL-2003-00）未按国家标准及时修订；实验室废弃 物管理规程（SMP-ZL-2010-00）中内容不完善，缺废弃物处理记录要求；化学试剂管理规 程中，缺化学试剂质量指标验收的内容；未制定对照品变更信息跟踪程序；9、玻璃量器校验标准操作规程（SMPSB-02-012R00）未按国标常用玻璃仪器检定规程 （JJG196-2

12、006）进行修订；尼群地平片2016年产品质量回顾中溶出度数据修约与标准规定不一致；10、该企业2017年2月24日将曲克芦丁原料药转移至现生产地址,但中心检验室未对其品 种转移进行方法学验证；11、质检部门未严格履行管理职责,如:铜绿菌种未按要求常温贮存;开封后的对照品无标示； 12、批检验记录存在以下问题：（1）二羟丙茶碱注射液用紫外分析法进行含量测定中缺少最 大吸收波长的确认及空白溶剂吸收值的确认；（2） HPLC含量测定中系统适用性检查缺少评 价色谱系统连续进样时响应值的重狂性能；13、企业稳定性考察箱缺温湿度实时监测设施；14、利巴韦林原料药质量标准中缺少细菌内毒素检查项目；15、综

13、合固体制剂车间质量控制室水分测定仪使用记录中缺复方胃蛋白酶颗粒（批号170801）制粒后水分测定的有关记录；16、原料药（硫酸氨基葡萄糖）车间中控室PH值测定过程与规程规定不一致；批号为170103 的颠茄流浸膏原始检验记录中含量测定项下，未按中国药典（2015版）要求进行系统适 用性试验，未记录对照品来源、供试品的详细配制过程；17、抑菌圈效价测定仪与红外仪放置一室；18、注射用脑蛋白水解物（III）（批号：11170502）批检验记录装量差异无天平信息，游离 氨基酸含量测定对照品信息不完整；19、2017年8月10日约”时,正在进行灌装银杏达莫注射液08170810批,灌装线（A/C） 未

14、放置沉降菌收集皿,2017年8月11日约9时20分,正在进行灌装银杏达莫注射液08170811 批，灌装线（AlC）未放置沉降菌收集皿,20、取样间使用记录显示：8月7日马来酸曲美布丁取样、8月8 口磷酸氢钙取样，无相关 物料进入取样间的自净记录；21、部分检验记录内容不完整、不规范：复方妥因麻黄茶碱片（20170101批）【含量测定】 高效液相色谱2份样品各测一针；赖氨酸磷酸氢钙颗粒（20170703批）【含量测定】未记 录所用滴定管的编号信息及校准值信息；有证标准物质邻苯二甲酸氢钾的质量特性量值 99.990%未参与0.1molL高氯酸滴定液标定计算；22、未建立检验结果超标调查的操作规程

15、；23、硫代硫酸钠滴定液（0.1molL）复标时未进行相对平均偏差的计算，未计算校正因子；四、质量保证1、综合固体制剂车间臭氧灭菌周期未经过风险评估来确定；2、2016年12月29日，企业对WGH-30A型双光束红外分光光度计系统软件进行了升级， 在变更过程中未开展相应的风险评估。3、盐酸吗咻肌:片（批号:170425）使用回收的盐酸吗咻脏片（批号:170401-170407）尾料27.55公 斤,未对相关的质量风险进行充分评估；4、企业原辅料进入洁净区脱外包后为透明塑料袋包装，需在缓冲间紫外灯照射20分钟，企 业未对紫外线是否对物料质量影响进行风险评估；5、脑蛋白水解物原液灭菌装载方式及数量（B-20217005）变更控制表，由每车四层、每 层八袋，变更为每车五层、每层八袋，企业进行了 3批工艺验证，但未根据科学知识及经验 对质量风险进行评估；6、编号为17201001的偏差未采取预防措施；7、口服固体制剂车间物料暂存间小儿咳喘灵颗粒浸膏件数物料卡与收发记录不相符，未启 动偏差管理；8、原料洁净区洗衣间存放一桶无标识液体（乙醇），QA人员未及时启动偏差程序；9、固体制剂二车间袋装间自动颗粒包装机（409-0702）纵封温度为102,超出操作规程 规定的范围（130-170C）,未及时报告偏差；10、LB-300流化床干燥包衣机控制面板显