最新抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识重点内容.docx

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1、最新抗肿瘤药物相关间质性病诊治专家共识重点内容摘要药物引起的间质性肺病(DlLD)是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良 反应之一。近年来，随着临床肿瘤学的快速发展，大量新型抗肿瘤药物获 得批准上市并广泛应用于临床，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率也随 之呈现逐年升高的趋势。DILD临床表现多样且缺乏特异性诊断标准，如 果处理不当可导致治疗暂停或中断，甚至可危及患者生命。由中国临床肿 瘤学、呼吸病学、影像学、药学、病理学和放疗领域的多位专家共同组成 的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会对抗肿瘤药物相 关间质性病的诊治与管理进行多次研讨，最终达成抗肿瘤药物相关间质 性肺病诊治专家共识。

2、共识内容涵盖抗肿瘤药物相关间质性肺病的流行病 学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗原则及多学科协作等多个方面， 旨在提高临床医师对抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识水平，规范临床诊 治，倡导对肿瘤患者全方位、全周期的全程健康管理，从而改善患者预后 及生活质量。【关键词】恶性肿瘤；药物引起的间质性肺病；抗肿瘤药物；诊断；治疗药物引起的肺损伤是药物在呼吸系统包括气道、肺实质、肺血管以及胸膜 等部位出现的不良反应的总称。药物性损伤的临床表现和累及部位多种 多样，其中最常见的药物性肺损伤是药物引起的间质性肺病(drug-induced interstitial lung disease, DILD)o

3、近年来,随着新型抗肿 瘤药物的不断涌现，如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)s 哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制 剂、抗体药物偶联化合物(antibody-drug conjugate, ADC)及免疫检杳点 抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICl)等,抗肿瘤药物相关间质性 肺病的发病率呈逐年升高的趋势。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比， 药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视。由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发

4、 疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆, 临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂 停或中断，严重者甚至危及患者生命。因此，肿瘤科医师正确认识、鉴别 并及时处理抗肿瘤药物性肺损伤极其重要。在此，我们联合呼吸科、肿瘤 科、影像科、病理科、放疗科及药学专家就DILD的诊断、治疗等方面展 开讨论，并最终达成抗肿瘤药物相关间质性肺病管理共识，以供同行参考。一、流行病学1880年加拿大医师首次在尸检中发现过量海洛因可导致急性肺水肿，这 是最早报道的与药物相关的肺部损伤。直到1972年国外学者才系统描述 了 20多种药物与肺部损伤的关系，此后，药物性市

5、损伤逐渐被认识和报 道。目前已知有超过1 300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤药 物为导致间质性肺疾病的常见药物。化疗药物如博来霉素、环磷酰胺、甲 氨蝶吟等，小分子靶向药物如TKl类（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）、 mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等）,ICI类药物如帕博利珠单抗、阿替 利珠单抗等以及近几年涌现的ADC类药物如恩美曲妥珠单抗、T-DXd等, 均可导致不同程度的间质性肺病。二、抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病机制抗肿瘤药物所致间质性肺病的发病机理尚未完全明确，目前认为可能的机 制主要包括直接细胞不良反应作用和免疫介导的损伤。首先，细胞毒性药 物可以直接损伤I型肺泡上皮

6、细胞、毛细血管内皮细胞或气道上皮细胞； 其次，药物可作为半抗原或模仿宿主自身抗原来激活免疫细胞，从而引起 一系列免疫反应。这两种机制可能受到多种宿主和环境因素的影响，包括 年龄、肺部基础疾病、药物代谢或免疫相关基因的遗传易感性等,最终综 合参与DILD的发病过程。三、临床表现不同类型抗肿瘤药物相关间质性病的疾病进程差异较大，可在用药后短 时间内出现，如数日到数周，也可缓慢发生，如用药后数月。DILD缺乏 特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状（一般通过影像学检查发 现），随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患 者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。DILD亦缺乏特异性体

7、征，可能 的体征包括呼吸频率增快、口唇发绢等。肺部听诊通常正常，部分患者可 闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往有肺部基础疾病的患者，在使用 抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和(或)体征加重，需排杳 DILDo四、辅助检查(-)影像学和病理学检查目前，不论是影像学检查还是血清学或病理学检查，对DILD的诊断均无 特异性。尽管如此,影像学检查仍在诊断DILD中扮演着非常重要的角色， 尤其是胸部高分辨率 CT(high-resolution computed tomography, H RCT)在评估肺部异常表现、病变范围及随诊观察等方面起着重要作用。1 .怀疑DlLD患者进行胸部CT

8、检查的时间：对于应用抗肿瘤药物的患者，需密切关注其呼吸系统症状的变化，如果患 者有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与抗肿瘤药物暴露之间存在 时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，建议行HRCT检查。HRCT较常 规胸片更为敏感(敏感度90%)且能更清晰显示肺间质的改变，故可用于 早期发现肺间质受累，并帮助鉴别可能的药物相关性肺损伤与肿瘤进展、 其他感染性疾病等。部分患者可能无明显呼吸系统症状，在常规的肿瘤随 访检查中，如发现肺部新发病变,需引起充分的重视；如果该患者有抗肿 瘤药物治疗史，需考虑到该肺部新发病变是否与抗肿瘤药物治疗相关。2 .胸部CT检杳的频率：患者在使用可能引起DILD的抗肿瘤

9、药物时，目前没有足够的证据支持需 缩短胸部CT检查的间隔，因此，仍建议临床上在使用可能引起DILD的 抗肿瘤药物前行胸部CT平扫检查，留取基线资料，后续按照常规肿瘤监 测的频率进行影像学评估即可。除肿瘤患者的常规影像学评估外，当患者 出现呼吸系统症状，即使只是轻度症状，均需加以重视并建议尽早进行胸 部HRCT检查。3 DILD患者后续CT随访频率：DlLD患者治疗后CT随访频率主要取决于DILD的病变类型。对于呼吸系 统症状进行性加重的患者，建议适当提高HRCT检查的频率；对于以慢性 纤维化病变为主要改变的DILD ,可考虑每36个月进行1次HRCT检查。4 .气管镜检查：对于有抗肿瘤药物治疗

10、史、出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的 患者，建议尽早进行气管镜检查。根据美国胸科学会和欧洲呼吸病学会（American Thoracic Society/European Respiratory Society, ATS/ERS） 的联合推荐,支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF） 虽然对DILD的确诊无明确价值，但有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等 原发病，从而辅助呼吸道疾病的诊断、病情监测和预后判断，故有条件的 单位可行BALF细胞总数和分类计数检测。5 .肺组织病理活检：疑诊DILD患者是否应该进行肺组织病理活检取决于临床情况，如果

11、患者 的实验室检查和影像学表现不能明确特定的肺损伤类型，或者根据鉴别诊 断不同，需要给予明显不同的治疗策略（如DlLD与肺部感染或恶性肿瘤进 展），有些情况可能需要进行肺活检。对于高度怀疑肿瘤进展的患者,病理 活检是非常重要的诊断依据。此外，活检的病理类型可对后续药物治疗的 疗效起到评估作用。（二）其他检查其他实验室检查包括血液学检查、血气分析、肺功能检查等，在DILD的 诊断与鉴别诊断以及患者整体疾病状况的评估中可起到一定辅助作用（表 3）o五、诊断与鉴别诊断1 ,多学科协作：抗肿瘤药物相关间质性肺病的诊断与管理是临床实践中重大的挑战，因肿 瘤本身种类繁多，治疗药物亦是多种多样，且不同患者和

12、不同药物在肺损 伤的出现时间、药物累积剂量及临床表现等方面均存在差异，因此抗肿瘤 药物相关间质性肺病情况非常复杂，在这种情况下，多学科协作管理显得 尤为重要。在DILD的诊断、治疗与管理中，由肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科医 师和药剂师共同参与组成的多学科团队(multi-disciplinary team, MDT) 通过审阅病历及对影像学或病理进行阅片讨论后给出诊断，可提高DILD 诊断的准确性，特别是在HRCT和病理组织学类型不一致的患者中，MDT 可提高DILD诊断的准确性。对于疑似DILD的患者，建议组织MDT对该 类患者进行共同协作和管理。止矽卜，经MDT讨论后考虑DILD可能性大

13、 时，激素治疗有效,亦可侧面支持DILD的诊断。MDT对于DlLD的早期发现、准确诊断、全程管理及预后改善等方面均具 有重要意义。当患者采用抗肿瘤药物治疗后出现新发的胸闷、气短、咳嗽 (多以干咳为主)或原有呼吸系统症状加重、肺部阴影持续不缓解等，且怀 疑与抗肿瘤药物相关时，建议及时进行MDT联合会诊评估，以共同制定 管理决策。2 .诊断标准：在诊断抗肿瘤药物相关间质性肺病时，临床医师需要谨记很多抗肿瘤药物 均可引起肺部损伤，且可发生在用药的任何时段，甚至是治疗完成后。当 接受抗肿瘤治疗的患者出现肺部新发病变时，需考虑到DILD的可能，同 时需要进行一系列鉴别诊断。Fleischer学会在总结既

14、往药物相关间质性肺 病诊断标准之后，提出如下诊断标准：（1）影像学检查提示肺部新发病变； （2）肺部病变与药物治疗在时间上呈正相关；（3）除外其他引起肺部病变的 病因。3 .鉴别诊断：抗肿瘤药物治疗可能会对患者造成一系列不良反应，如骨髓抑制、其他脏 器功能受损等。同时,肿瘤患者还可能接受其他抗肿瘤治疗,如放射治疗。 因此，抗肿瘤药物相关间质性肺病的鉴别诊断较为复杂，包括肺部感染、 肿瘤进展、肿瘤肺转移、放射性肺炎、肺出血、肺水肿以及其他脏器功能 异常引起的肺部疾病等。六、治疗与管理（-）高危人群的识别根据文献报道，DILD的非特异性危险因素包括年龄（年龄60岁与儿童）、 吸烟史、职业暴露史、基

15、线期存在肺部病变（尤其是间质性肺炎）、肺部手 术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损害（药物清除减少导致 血药浓度升高）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分2分、低体表面积等。 开始抗肿瘤治疗前，应进行胸部影像学与血液学检查等，排查重要的危险 因素。对于有高危因素的患者，在综合考量、权衡获益-风险的情况下，可 在合理范围内尽量选择肺不良反应风险较低的抗肿瘤药物，并在用药过程 中密切监测患者呼吸系统症状体征。抗肿瘤药物联合治疗可能增加肺不良反应的发生率。厄洛替尼联合吉西他 滨治疗胰腺癌，DILD发生率为2.1% ,高于单药吉西他滨（0.4%）。既往研 究报道，吉西他滨单药治疗肺不良反应发生率

16、约为14% ,而与紫杉醇联 用时，肺不良反应发生率可高达33% o程序性死亡受体1或程序性死亡 受体配体1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可显著增加肺损伤发病率，既往研 究报道肺损伤发病率可接近10%o联合治疗所致DlLD往往比单药治疗更 严重，恢复期更长，临床实践中，可尽量避免联用肺不良反应发生风险高 的药物，如免疫检查点抑制剂与小分子靶向药物联用。此外，研究显示, 联合放疗也可能导致肺不良反应的增加，如在使用阿那曲咏和紫杉类药物 并联合放疗的患者中，放射性肺炎的发生率可达29%o吉西他滨的药物说 明书中明确指出，与放疗联用时，吉西他滨的使用剂量和最佳安全给药方 案尚未确定（避免辐射敏化以及出现严重肺及食道纤维样变性的风险）。因 此，当放疗与化疗或靶向治疗药物联用时，应密切监测患者的症状体征, 必要时及时进行HRCT检查。（二）DILD的分级DILD的严重程度分级有助于对其进行流程化管理。肿瘤科