口服固体制剂粒度和粒度分布相关问题探讨.docx

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1、口服固体制剂粒度和粒度分布相关问题探讨粒度和粒度分布是原辅料以及药物颗粒的关键质量属性,对药物制剂的生产可行性和产品性 能有着重要的影响。本文旨在通过对口服固体制剂粒度和粒度分布与生产可行性、产品性能 之间的相关性进行剖析，提出粒度和粒度分布分析方法开发和验证过程的关键考虑因素，并 探讨如何建立合理的粒度分布控制标准,为药物研发和生产阶段进行粒度和粒度分布研究提 供参考。在口服固体制剂的制备过程中,药物粉体的粒度分布(particle size distribution, PSD)是产 品开发和质量控制的关键参数之一,几乎影响整个生产过程。粉体的粒度对于产品的溶出度、 生物利用度以及稳定性等性

2、能具有显著影响。例如，减小难溶性药物颗粒粒度时，比表面积 增加，使得溶剂更易包围颗粒，显著提高溶出速率1 Io止匕外，原辅料的粒度及粒度分布 对于物料的流动性、可压性、混合均匀性、剂量单位均匀性等特性也会造成影响。例如，微 粉化后的原料药颗粒之间静电作用较强，流动性较差，可能出现颗粒结团现象，造成原辅 料混合不均匀2。药物粉体的粒度分布对于产品的质量和有效性均有深远的影响，应在 药物研发及生产过程的整个生命周期中予以关注，并建立有效的控制措施。目前，药品质量管理的理念已经从“药品质量是通过检验来控制”到“药品质量是通过生产 过程控制来实现”，进入到“药品质量是通过良好的设计而生产出来”：即“质

3、量源于设 计” (quality by design, QbD)的阶段3 。这也就意味着药品从研发开始就要考虑不 同因素对最终产品质量的影响。QbD理念的引入提示药品生产企业应该基于药物的处方和 生产工艺，评估原料药、辅料以及药物粉体的粒度分布对产品关键质量属性(CritiCaIqUality attribute, CQA)的影响。如果在药物生产的不同工序阶段(例如，过筛、混合、制粒、压 片、包衣等工序)，某些原料药或药物粉体被认为是对CQA有影响的关键物料属性(critical material attribute, CMA),则有必要对这些物料的粒度分布进行研究，并根据风险评估结果 建立必

4、要的控制措施。止匕外，开发合理的粒度分布分析方法是进行粒度分布研究的基础。 QbD的策略不仅可以应用于药品生产全过程，也可拓展到分析方法的开发和验证过程中进 行应用4。粒度分布研究方法不同于有关物质检测等方法，其方法重现性受取样、分散 介质等多种因素的影响。基于QbD理念进行粒度分布分析方法的设计和确认，可保证分析 方法的科学性、准确性和可行性,通过分析方法的持续确证,始终如一提供准确的分析数据， 有效控制药品质量。本文旨在探讨口服固体制剂药物粉末的粒度分布与生产可行性、产品性能之间的相关性，重 点关注开发粒度分布分析方法和验证过程的关键考虑因素，以及如何建立合理的粒度分布控 制标准的实践应用

5、。Partl粒度分布与生产可行性、产品性能的相关性粒度分布是制备过程中非常重要的质量指标,对于药物制剂的生产可行性和产品性能有着显 著的影响。首先，粒度分布的合理控制可以提高药品的生产可行性。在制药过程中，颗粒大 小不同会影响材料的流动性、混合均匀度以及成型压力等质量指标或生产参数，从而进一步 影响产品的生产可行性。其次,粒度分布与产品性能密切相关。颗粒较小会导致表面积增大， 从而使得药品溶解度更高，吸收更快且更彻底，但同时也可能引发颗粒聚集、崩解不良等问 题；颗粒较大则有助于减少颗粒聚集、保持稳定性，但可能导致疏松性差、难以混合等问题。 因此，只有在对粒度分布进行全面有效地控制后，才能生产出

6、合格的高质量药品。应该根据 所生产的药品类型和特点，结合现有的制造工艺和设备，合理分析粒度分布与生产可行性、 产品性能的相关性，以此帮助评估何时需要对粒度分布进行研究，并采取措施确保工艺稳定 和产品质量可控。1.1 原辅料药性质原料药的粒度是制剂开发中的关键物料属性，对药物的粉体学特性、制剂的均匀性、原料药 和制剂的化学稳定性以及制剂的溶出性能产生影响，进而影响制剂在人体内的释放和吸收, 最终影响制剂的生物利用度和药物疗效。药物溶出的规律通常可通过NoeyS-Whitney方程式来描述。影响溶出速率的主要因素包括颗 粒的表面积、药物的溶解度和溶出速率常数，其中溶出速率常数与扩散系数、介质体积和

7、扩 散层厚度相关。对于属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system, BCS) 2/4的低溶解性药物，常常采用微粉化工艺对原料药进行预处理，以减小颗粒大小，增大 表面积S,从而提高药物的溶解速率，最终提高制剂的溶出速率和生物利用度。dCD= KxSx(Cs-C) ,K=(It 、 K:溶出速度常数；D：药物扩散系数；h：扩散边界厚度；V：溶出介质的量；S：溶质 的表面积；c S ：药物的溶解度；C：溶液主体中药物浓度，若满足漏槽条件，则C= 0。 随着药物颗粒尺寸的减小，相应地会引发粉体学相关问题。颗粒尺寸的减小会增加粉体之间 的分子引

8、力和静电作用力，使得颗粒更容易聚集成团，增加黏结性，同时休止角也增大，从 而导致粉体的流动性下降。原料药的粒度和粒度分布也会影响制剂的含量均匀性。特别是对于小规格制剂而言，其粉体 混合不均匀的风险更高。已有研究证明5,原料药的粒度是对生产工艺稳定性影响最大 的关键质量属性。Rochers等6 建立了预测模型，用于预估满足U S P9 0 5含量均匀度要求时，颗粒粒度及粒度分布应达到的控制范围，证明了原料药的粒度和粒 度分布与制剂的含量均匀性之间存在函数关系。辅料作为制剂的重要组成部分，也从诸多方面影响着产品质量。尤其对于缓控释制剂中的关 键辅料，其粒度、微观形态等可能影响粉体的流动性、可压性，

9、甚至影响缓释制剂的释放行 为。羟丙甲纤维素(hypromellose,HPMC)常作为缓控释制剂的功能性辅料。有研究表明7 , HPMC颗粒大小的调整可能存在“阈值效应”，对某些制剂而言，当HPMC颗粒大小超过关 键阈值时，其影响表现为更快的体外药物释放速度和明显变化的药物释放机制。1.2 制剂工艺口服固体制剂常用的生产工艺有粉末直压、干法制粒和湿法制粒。药品生产企业应基于原料 药和辅料的性质进行风险评估，选择合适的生产工艺。粉末直压工艺只涉及物料混合和直接压片两个步骤，生产过程简单、节能省时，同时降低工 艺条件对产品质量的风险，但对原料药和辅料的相关性质要求更高。这些性质不仅仅要满足 工艺的

10、生产需求，还需要在生产过程中保持一致。为确保粉体具有适当的粒度分布、密度、 流动性以及可压性，粒度、粒度分布等控制显得更加重要。例如，在混合不同组分时，如果 颗粒的大小差异显著，可能导致混合物料分层现象。即使最终混合物的均匀度符合标准，但 在后续的转运、储存或压片过程中，仍可能发生物料分层或结团现象。为保证生产过程中物 料状态的一致性，有必要对关键物料制定粒度控制标准。制粒工艺本质上是将分散的粒子制备成更大颗粒的过程,原料药与辅料的粒子在一定程度上 可以经过“改造”，相较于粉末直压工艺，制粒工艺对原辅料的性质更具有包容性。然而， 与此同时也增加了工艺条件对产品质量带来的相关风险。后续的压片过程

11、直接受制粒颗粒的 影响，包括颗粒的流动性、可压性，以及与产品性能相关的药物溶出度和生物利用度等，均 与颗粒粒度分布、孔隙率等性质相关。美国食品药品监督管理局（FDA）颁布的Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms:Pre/Post Approval Issues for Development and Validation 8 中曾指出，颗粒的粒度 分布是判断制粒工艺批间一致性的重要物理参数,尤其对于临床批次和商业生产批次的对比, 或是生产工艺变更前后样品的对比,粒度分布数据是证明工艺的稳健性和产品质量可比性的 重要依据。美国药典（USP）

12、4 3 中规定9 ,当药物的颗粒大小分布较 为均匀时，可以通过粒度分布来代替溶出度的测定，间接证明了颗粒的粒度分布对产品质量 和有效性的影响。综上，需综合考虑原料药特性、生产工艺与粒度分布的相关性，结合QbD理念进行合理 的工艺设计和工艺控制，通过优化处方和生产工艺来改善药物颗粒的粒度分布，提高药品的 质量和稳定性。Part2粒度及粒度分布检查的法规要求和指南概述化学药物制剂基本研究技术指导原则10中对原料药、辅料和药物颗粒的粒度均进 行了要求，强调了粒度可能对药物溶解性能、制剂的含量均匀度，或生物利用度及临床疗效 产生影响。ICH从Qb D角度，在ICH Q 6 A指南（决策树# 3 ）中提

13、出了何时需 对原料药制定粒度标准的建议11,对于影响溶解度、溶出度、生物利用度、制剂工艺、 制剂稳定性、含量、制剂外观等的原料药，应通过适当方法测定粒度及粒度分布，并建立合 理的控制限度。在ICH Q 8 （R2） 3指南中提出在药品开发的过程中需要检查原料 药的粒度等理化及生物学特性，综合考虑这些特性间的关联性。上述指导原则或指南提出了 需对粒度进行控制的要求，但未对粒度分析方法及方法学验证的相关内容进行规定。各国药典、I S 0 1 3 3 2 0等文件提供了粒度分析方法及验证要求的相关内容（见表1 ）。 USP43和 章节9 、欧洲药典（EP）Il. 0 2 . 9 . 3 1章节1 2

14、明确了粒度分布测定分析方法开发和验证等相关内容。其中，US P 4 3 和 E P 1 1 . 0 2 . 9 . 3 1 基于ISOl 3320 （1999）和ISO 9 2 7 6 - 1 （ 1 9 9 8 ）开发，国内推出了相应的GB / T 1 9 0 7 7粒度分析一激 光衍射法。目前，I S 0 1 3 3 2 0已更新至2 0 2 0年版1 3 并引入了 Qb D理念 进行分析方法的开发和验证。中国药典2 0 2 0年版（四部）通则V 0 9 8 2 1 41对粒度分布测定仪器的一般要求和分析方法进行了简单介绍，但未明确分析方法验证等 内容。当前国内缺乏粒度分析方法开发和验证的

15、相关指导原则，然而由于粒度分布是药物的 关键质量属性之一，药品生产企业应参照国际规定，进行粒度分布研究并提供必要的分析方 法学验证资料，以确保粒度分布测定结果的可靠性。时间指导原则或技术文件与付度分布相关内容节选控制 方法 方法方注 要求介幽开发鼎证IeH技术文件3.3.1 新原料药（b）节度决斌树:制定原料药W度分布标鹿1999ICH Q6t rffiM4fc1. ra*M nftJLMMURXtWB Kw0入 QJI1 Bl MMHBX （ JrWflO1，IffllMMtVXI f“I 3.3.2 新马制剂3.3.3 .2 口收液体（I）付度3.3.4 非陆道制超（m）中度用品开发中对于原料均的要求：需检盒的理化和生物学特性,包牯 粒废等国际认证标瘴Particlf i analyuiL*tt d除action mHhoda 介细了测定原理,样品取样、样品制备、测定方法、方法袭M及验收标淮等指导原则四、处方研究（一）原料药L理化性质:雷曼号察原料药粒度对制剂相关性啦的影响3、辅内的理化性啧及用at：辅料理化性嗫（包括W度及其分布等）的XXH化学西物制剂研究基本变化影峋制制的旗量、技术指导除喇（四）处方簿选和优化I、制剂基本性能评价：上述研究应尽可能阳明对均品处方有M 性北峋的因泰如原料