儿童过敏性真菌气道疾病诊治进展2023.docx

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1、儿童过敏性真菌气道疾病诊治进展2023摘要真菌是过敏性疾病常见的致敏原之一，可影响儿童过敏性气道疾病的易感 性、严重程度以及疾病控制情况。与真菌致敏相关的一系列呼吸系统疾病 被描述为过敏性真菌气道疾病(AFAD ),包括真菌致敏相关重度哮喘、变 应性支气管肺曲霉菌病、雷暴哮喘及过敏性真菌性鼻-鼻窦炎等。糖皮质激 素、生物制剂、抗真菌治疗及免疫治疗可减少AFAD的气道炎症、真菌负 担以及组织损伤。现对真菌、真菌致敏的机制和检测以及儿童AFAD的范 围和治疗进行介绍，以期提高儿科医师对AFAD的认识。关键词真菌;致敏;儿童;过敏性真菌气道疾病真菌为普遍存在的真核生物，是过敏性气道疾病的常见致敏原，

2、也可定植 于气道1-30致敏是真菌引起呼吸系统疾病的主要方式之一 4 0环境 真菌和气道内定植的真菌均可诱发致敏作用。过敏性真菌气道疾病 (allergic fungal airway disease , AFAD )是真菌致敏伴或不伴真菌定 植而引起气道病理改变的一系列疾病，范围从涉及上气道的过敏性真菌性 鼻-鼻窦炎(allergic fungal rhinosinusitis , AFRS )到影响下气道的变 应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis , ABPA ) 5-6 o现对真菌、真菌致敏、儿童AFAD及其治疗进行阐述，以

3、 期为儿童AFAD的临床管理提供参考。1、真菌及真菌致敏真菌多达150万300万种，目前世界卫生组织和国际免疫学会联合会明 确列出来自31种真菌的120种真菌致敏原7-8 0每人每天均会吸入菌 丝碎片、泡子和真菌的混合物，接触抱子数量约100万个/d 9 0真菌泡 子的直径从2 m到250 mo链格泡菌(Altemaria)的泡子直径10 m ,多在上气道沉积；而曲霉菌和青霉菌的泡子直径10 m ,容易到达 下气道10-11 0真菌存在于体内和体外的所有环境中，可分为非耐热和 耐热两类。非耐热真菌,如交链格泡菌(Alternaria alternata )和枝泡菌 (Cladosporium)

4、, 18-22 是其最佳生长温度,不能在体温下生长很 少导致感染，但可作为致敏原5 o耐热真菌(thermotolerant fungi), 如念珠菌、青霉菌和曲霉菌，最佳生长温度为2050 ,可在环境温度 及体温下生长，能够定植于呼吸系统，与致敏和感染均有关系。真菌徇子 是空气颗粒中的主要有机成分,可通过气体流动在室内和室外环境中扩散 12-13 o真菌也存在于肠道菌群和气道菌群中。生命早期与环境中真菌 接触的增加，会影响肠道和气道菌群的组成及机体的免疫反应，导致真菌 致敏及相关疾病1/4 o全球范围内3%10%的普通人群、12%42%的过敏患者和约66%的重 度哮喘患者存在真菌致敏10 L

5、我国鼻炎和/或哮喘患儿中真菌致敏约占 10%20% ,且致敏率呈增长趋势15 链格抱菌是最常见的单一致敏 真菌，也是引起轻-中度哮喘患儿致敏的最常见真菌16 O机体也可对多 种真菌同时致敏。多重致敏涉及烟曲霉菌、枝胞菌和青霉菌，主要原因是 真菌间存在的交叉反应。真菌的单一致敏和多重致敏均会引发或加重过敏 性气道疾病。2、真菌致敏的机制真菌致敏可能发生在儿童时期，且与成人时期的疾病严重程度相关 10,17 0 1日龄婴儿的肠道内可检测到真菌，且具有多样性18 0真 菌来源的微生物信号在儿童免疫发育中具有重要的调节作用3 0生命早 期生活区域潮湿或有霉菌生长与真菌致敏的发生有关，并增加了随后医师

6、诊断哮喘、持续性喘息和呼吸系统症状的风险19-20 0菌体、菌丝、泡 子、真菌分泌蛋白、细胞质蛋白或结构蛋白以及真菌碎片等成分均可致敏10o真菌致敏的机制复杂，包括I、m、IV型超敏反应，且有固有 免疫反应参与。固有免疫和特异性免疫反应根据参与的T细胞及固有样淋 巴细胞(innate Iymphoid cell , ILC )的不同可分为3种类型。其中2型 免疫反应与真菌致敏密切相关,主要涉及2条信号通路(1方妾触真菌后， 抗原提呈细胞迁移到局部淋巴结，加工、提呈抗原给CD4+初始T细胞并 使之活化，促使其分化为2型辅助性T细胞(T helper cell 2,Th2 ),分泌 白细胞介素(i

7、nterleukin,IL ) -4、IL-5和IL-13等2型细胞因子；(2 )真 菌致敏原刺激上皮细胞产生IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素，激 活ILC2 ,促进Th2细胞分化及2型细胞因子分泌21-22 0 IL-4、IL-5 和IL-13作用于B细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和巨噬 细胞等引起嗜酸性炎症、杯状细胞增生和气道重塑等病理改变23-25 o 3、真菌致敏的检测真菌致敏的诊断基于对体内和体外过敏原特异性IgE ( specific IgE,sig E ) 的检测，皮肤点刺试验(skin prick test, SPT )和血清sigE是临床中常 用的方

8、法。SPT是经皮肤引入少量高浓度的致敏原提取物并利用皮肤风团 直径评估致敏强度,其阴性预测值95%,阳性预测值50%60% 26 o SPT 是相对安全的临床操作，能够在门诊快速获得检测结果，但也需注意SPT 有引起严重过敏反应的风险27 o SlgE是通过检测血清中被标记的与真 菌蛋白结合的IgE,不受皮肤疾病和药物使用的干扰，其测量值越高代表 与真菌致敏的相关性越强28 o总IgE和嗜酸性粒细胞升高是2型炎症 的生物标志物，也是真菌致敏的特征。总IgE在AFAD中均有升高，其数 值1 000ImL是诊断ABPA的条件之一，可用来区分烟曲霉菌致敏患 儿中有无ABPA 29 o 口服糖皮质激素

9、和抗真菌药物治疗会在一定程度 上降低总IgE水平。嗜酸性粒细胞计数升高可由真菌致敏引起，但不具有 特异性目与AFAD的相关性较碧30 o烟曲霉特异性IgG specific IgG , SlgG也是ABPA的诊断条件之一,但目前SIgG检测方法的特异性较差。真菌致敏原的特征复杂，迄今为止，仅有来自5种真菌的10种致敏原可 用于真菌致敏检测31 o真菌致敏的诊断方法尚处于起步阶段32 ,尚 无证据表明总IgE、SlgG及嗜酸性粒细胞计数较SPT和SlgE对于真菌致 敏更具有诊断价值。真菌菌株、培养条件、蛋白质来源（泡子、菌丝或分 泌蛋白）和提取方法均会影响真菌提取物的含量和致敏原性。由于缺乏标

10、准化、高质量的真菌提取物以及真菌之间存在的交叉反应，SPT与SlgE 检测结果之间存在差异，一致性仅为77% 15,33 o基因和蛋白组学等技 术的快速发展为真菌致敏原和交叉反应的检测提供了可能，但这些技术在 临床中的应用数据不足，需进一步深入研究5,21,34 o气道分泌物真菌培养和定量PCR检测可明确气道内是否存在真菌。真菌培 养是临床鉴定真菌的主要方法，通过计算培养板上菌落数量可量化真菌负 荷。相比较而言，真菌定量PCR检测的敏感性更高且更为准确。但由于仅 有不足10%的真菌能够在普通培养基上快速生长、真菌培养可被皮肤定植 的菌群污染以及无法对所有真菌进行定量PCR检测,明确气道内是否存

11、在 真菌仍面临挑战5 04、AFAD真菌致敏所引起的气道过敏性表现被统称为AFAD,涵盖真菌致敏相关重 度哮喘(severe asthma with fungal sensitization , SAFS 雷暴哮喘 (thunderstorm asthma )、ABPAx AFRS及真菌相关过敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis )等35-36 o AFAD 较 ABPA 和 SAFS 更具包容性，是用于描述真菌致敏伴或不伴真菌定植对气道的病理损害, 不依赖于总IgE的数值，且不只关注重度哮喘。4.1 哮喘 AFAD涉及的哮喘包括与真菌致敏有关的哮喘(asthm

12、a associated with fungal sensitization , AAFS SAFS 和雷暴哮喘。4.1.1 AAFS真菌致敏与儿童哮喘的易感性、严重程度和急性发作有关 37o早期真菌暴露增加儿童哮喘易感性。真菌在丰富度、多样性和均匀度方面 具有个体差异18 O生命早期抗生素的使用可引起真菌过度生长和/或失 调38-40 ,会增强机体对真菌的免疫识别或增加真菌相关毒力因子的释 放，诱发2型炎症，增加哮喘发生风险41 -44 0真菌致敏加重儿童哮喘的严重砥 真菌不需要保持完整或维持活性,碎 片和特定成分即可影响哮喘。哮喘的加重与致敏真菌浓度的增加、真菌总 浓度的增加和丰富度的增加

13、显著相关45 o在过敏性哮喘患儿中，疾病 严重程度与真菌的组成相关45-46 0真菌是影响儿童哮喘严重程度的环 境因素之一。真菌致敏也会触发或加剧哮喘患儿的急性发作。Meta分析表明，室内的 枝抱菌、链格抱菌、曲霉菌与儿童哮喘存在关联47 。真菌可导致哮喘 急性发作，影响哮喘控制状态47 o与稳定期患儿相比，急性发作哮喘 患儿痰液中的烟曲霉浓度更高，提示其在哮喘急性发作中具有一定作用48 o与非致敏患儿相比，链格泡菌致敏患儿的哮喘症状持续时间更长 49 o婴儿期或儿童期的真菌致敏对哮喘的急性发作具有促进作用。4.1.2 SAFS SAFS是与真菌致敏有关的重度哮喘，可视为一种处于过敏 性哮喘和

14、ABPA之间的疾病状态6,50 0 2006年,Denning等50 首次在真菌致敏和哮喘严重程度关系的研究中提出SAFS的概念。SAFS 和ABPA可能是真菌致敏不同阶段的表现。并非所有曲霉菌致敏的哮喘患 者都符合ABPA的临床诊断标准51 ,曲霉菌致敏哮喘患者中ABPA的 患病率为40% 52 o在一些SAFS患者中可观察到轻度的支气管扩张、 肺上叶纤维化、树芽状和实变的影像学改变53 O由于2型炎症反应的 不断增加,SAFS有可能发展为具有中心型支气管扩张表现的ABPAo因此, 在成人SAFS的诊断标准中不仅包括重度哮喘和真菌SPT或SlgE阳性， 还需满足血清总IgE 1 000 Im

15、L和血清烟曲霉SlgG阴性的条件，进而 排除ABPA 37 0儿童SAFS定义尚未达成一致，在实际临床工作中往往 采用成人的诊断标准。与非SAFS哮喘患儿相比，SAFS患儿出现症状的 年龄更小，血清IgE水平更高，并且在SlgE检测中对更多的非真菌吸入性过敏原敏感54 o4.1.3 雷暴哮喘雷暴哮喘指在雷雨天气中或紧随其后出现的哮喘急性 发作，可表现为局部地区哮喘的大规模暴发，严重者可危及生命。目前已 知全球范围内共有27起雷暴哮喘发生55-56 0以2016年墨尔本雷暴 哮喘事件最为严重，在48 h内超过3 000人因呼吸道症状就诊，大部分 为过敏性鼻炎和哮喘患者，10例死亡与此次雷暴哮喘相

16、关；且在此期间与 哮喘相关的住院人数上升了近1 000% 57-58 0在2018年我国榆林发 生的雷暴哮喘中，儿童门/急诊就诊和住院次数分别是9月份其他日期的 2.7倍和16.0倍；且在住院患儿中67%患有过敏性鼻炎，25%曾确诊为 哮喘59 o雷暴哮喘的发生罕见且难以预测，主要取决于特定的天气和 环境条件，大多发生在空气变应原浓度较高的季节60 o花粉和真菌抱 子是触发雷暴哮喘的主要因素。电荷破坏花粉和真菌徇子，将较大的颗粒 转化为可吸入下呼吸道的微粒，并且雷电能够将空气中的真菌胞子电离, 使其在下呼吸道的黏附时间更长55,61 o发生真菌相关雷暴哮喘的危险 因素包括亚裔或印度裔、男性、有花粉和真菌致敏史、与雷暴期间的室外