2024美罗培南治疗新生儿脓毒症的临床实践指南（完整版）.docx

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1、2024美罗培南治疗新生儿脓毒症的临床实践指南(完整版)摘要美罗培南是新生儿脓毒症治疗中使用最为广泛的特殊级别抗菌药物之 -,但其不合理应用导致细菌多重耐药问题日益严峻。该指南遵循规 范的制订方法与流程，针对9个临床问题形成了 12条推荐意见，内 容涵盖新生儿美罗培南的使用时机、推荐剂量、延长输注、监测与评 估、抗菌药物调整方案、治疗疗程以及碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌感 染的治疗策略，以期为美罗培南在新生儿脓毒症患儿中的合理使用提 供循证证据与用药建议。关键词：美罗培南；脓毒症；指南；新生儿 正文新生儿脓毒症(neonatal sepsis )是指新生儿由于各种病原体(包括 细菌、病毒、真菌、原

2、虫等)感染所引起的全身炎症反应综合征。据 文献报道，全球每年大约有300万例新生儿诊断为脓毒症，病死率达 11%19%Mo新生儿脓毒症起病急，病情可迅速进展至多器官功能 障碍而危及生命，及时诊断和尽早治疗是关键。由于细菌是引起新生 儿脓毒症的主要病原体，及时经验性使用广谱抗菌药物是至关重要的 干预措施。碳青霉烯类抗菌药物常用于新生儿严重脓毒症的抗感染治疗，具有抗菌谱 广、对大多数B内酰胺酶稳定、不易被水解、不良反应相对较少的特点21。 其中，美罗培南(meropenem, MEM )在新生儿重症感染患者中应用最 为广泛3,但作为特殊级别使用的广谱抗菌药物4,其不合理应用导致 细菌多重耐药问题日

3、益严峻，根据药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD )理论开展 MEM 优 化管理迫在眉睫5。目前，国内外尚缺乏针对新生儿脓毒症的MEM合 理应用的专业指导意见。本课题组参考国际指南制订标准，组织权威专家形成了美罗培南治疗新 生儿脓毒症的临床实践指南(2024年版)(以下简称本指南)o兰州 大学循证医学中心、世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心和北京大 学医学部药物评价中心提供了方法学支持，北京大学第三医院为秘书组单 位，以期为MEM在新生儿脓毒症患儿中的合理应用与管理提供指导。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台完成中英文双语

4、注册 (http:/www.guidelines- ,注册号：IPGRP-2022CN828 ), 指南计划书已在该注册平台备案。指南使用人群为新生儿科医师、儿科医 师、护土、临床药师、检验科医师、感染管理及行政管理者，目标人群是 被诊断为脓毒症的新生儿。1制订方法本指南的制订方法和步骤主要参考世界卫生组织指南制订手册(2014年) 6和中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)7 ,并遵 循指南研究与评价工具(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation, AGREE )中的条目制订，参考卫生保健实践指南的报告条 目(Repo

5、rting Items for Practice Guidelines in Healthcare, RIGHT ) 91撰写指南。2制订过程2.1 指南制订组的构建本指南制订组主要由指南指导委员会、专家组、秘书组、外审专家组和患 儿家属组构成。指导委员会的主要职责包括：确定指南范围、组建指南制 订组、批准临床问题与结局指标、审核利益冲突、审核推荐意见、监督指 南制订流程和指南发布等。指南专家组的主要职责包括：确定临床问题和 结局指标是否纳入及排序、指导秘书组完成证据检索、筛选、整合与评价、 形成推荐意见、完成指南撰稿等。指南秘书组的主要职责包括：起草指南 计划书、收集临床问题与结局指标、完成

6、证据检索、筛选、整合与评价、 记录指南制订过程、协调组织指南制订的各项事宜。指南指导委员会成员由4名专家组成，包括2名新生儿科专家，1名临床 药学专家，1名指南制订方法学专家。指南专家组成员由22名专家构成, 包括13名新生儿科专家，4名临床药学专家，2名儿童重症监护专家，1 名药理学专家，1名护理学专家，1名检验学专家。指南秘书组由具有新 生儿脓毒症抗菌药物管理经验的5名儿科医师组成。指南外审组由9名不 参与本指南制订的新生儿科医师和药师构成。制订组所有成员均接受了指 南制订方法学等内容的培训，以确保指南制订工作的顺利进行。2.2 构建指南临床问题构建问题遵循临床研究设计时使用的PI( E

7、)C0 原则:P代表研究对象(population ) , I ( E )代表干预(intervention ) 或暴露(exposure ) , C代表比较(comparison ) , 0代表结局指标（outcome ） 口。】。本指南制订组基于已发表的相关文献，通过问卷调研 W初步收集并拟定了 10个临床问题。经过指南专家组的三轮德尔菲法 问卷，最终确定了本指南需要形成推荐意见的9个临床问题。2.3 证据检索本指南制订组根据临床问题构建了具体的检索策略，在PubMeds Embases The Cochrane Librarys ClinicalTrials.gov.中国知网、万方 数据

8、库和中国生物医学数据库中进行系统检索，并补充检索世界卫生组 织、英国国家卫生与保健研究所（National Institute for Health and Care Excellence ）、苏格兰校际指南网（Scottish Intercollegiate Guidelines Network N 指南国际网络（Guidelines International Network ）等网 站。检索时限从各数据库建库至2023年5月，语言限制为中文和英文。2.4 证据遴选与数据提取本指南纳入如下类型的文献：（1）含新生儿脓毒症抗菌药物优化策略的 临床实践指南或专家共识；（2） MEM的系统评价与

9、Meta分析；（3） MEM的临床干预性或观察性研究，包括随机对照试验（randomized controlled trialz RCT ）、队列研究、病例对照研究、病例系列研究或病 例报告，以及支持制作或更新发表的系统评价；（4 ） MEM的PK/PD研 究；（5 ） MEM的卫生经济学研究等其他研究类型。所有证据遴选和数据 提取均由秘书组中至少2名研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，通过 讨论或咨询指导委员会专家解决。2.5 证据质量评价与分级系统 本指南对纳入的干预性或观察性研究进行质量评价。系统评价与Meta分 析采用系统评价方法学质量评价工具口 口2 , Rc采用Cochrane R

10、isk of Bias /3 ,观察性研究采用Newcastle-Ottawa量表9,病例报告采用 CARE量表【15,经济学研究采用CHEERS量表。本指南采用推荐意 见分级的评估、制订及评价(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE )系统1优，将 证据质量分为高、中、低和极低质量证据4个等级，所有推荐意见均分为 强推荐与弱推荐，基于临床经验的推荐意见采用GRADE良好实践声明 (good practice statement, GPS )评价八,推荐强度分级见表1 o所 有评价过程均由

11、2名指南秘书组成员独立完成并交叉核对，如遇分歧，通 过讨论或咨询第3位成员解决。表1 GRADE证据质量与推荐强度分级类别具体描述证据质量分级高质量非常有把握观察值接近真实值中等质量对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，也有可能差别很大低质量对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有很大差别极低质量对观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能有极大差别推荐强度强推荐明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱推荐利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当GPS基于非直接证据或专家意见或经验形成的推荐注：GPS良好实践声明。2.6 患儿家属偏好和价值观制订组对本指南的部分临床问题进行了患儿家属偏好和价

12、值观的问卷调研。共发放22份，回收有效问卷20份(回收率91 %),调研分析结果供指南专家组形成推荐意见时参考。2.7推荐 意见的形成本指南专家组结合临床经验、证据质量、患儿家属的意愿和价 值观，在权衡利弊和资源可及性等维度后，通过三轮德尔菲共识法和GRADE网格法打分2。,最终形成了 12条推荐意见。2.8推荐意见的 外审和定稿本指南的推荐意见在指南外审组中进行了审定，从赞同程度、 表述清晰程度和临床可行防面进行评估。制订组最终根据外审反馈意见 进行修订，指南终稿由指南指导委员会批准。2.9指南的传播、实施与 更新将在专业期刊上发表本指南全文、指南解读及患者版指南，组织指南 宣讲会议，以及使

13、用多种媒体平台对指南进行传播，使医务工作者、患者 和公众可免费获取。并将拟定具体的实施意见，对指南目标人群开展继续 教育与培训，以促进各项推荐意见在临床的应用与反馈。本指南制订组将 根据证据更新情况和临床使用情况，在5年内对本指南进行更新。3临 床问题与推荐意见本指南制订组在数据库中初步检索到2212条题录，根 据纳入与排除标准，逐层筛选后最终纳入26篇文献，包括1篇指南评价 研究，2篇指南/专家共识，5篇系统评价/Meta分析，2篇RCT , 7篇观 察性研究，6篇病例系列或病例报告研究，3篇PK/PD研究。其中19篇 文献的研究人群为新生儿，6篇为儿童，1篇为成人。临床问题1 : MEM

14、是否常规经验性用于新生儿脓毒症？推荐意见1 ：不推荐新生儿早发脓毒 症(early-onset sepsis, EOS )常规经验性应用MEM (极低质量证据, 强推荐)。EOS指新生儿脓毒症发病时间在出生后72h内I“。EOS的 病原体通常来源于母婴垂直传播，各地域之间的致病菌存在差异22 。我 国20152018年多中心调查显示，胎龄 34周的早产儿EOS病原中， 革兰氏阴性杆菌占61.7% ,其中大肠埃希菌占20.3% ;革兰氏阳性球菌占39.3% ,其中凝固酶阴性葡萄球菌占16.5% , B族链球菌(groupB Streptococus, GBS)占2.5%23-24。欧美国家中EO

15、S最常见的病原 菌为GBS (占38%58% )和大肠埃希菌(18%29% ),占总病例的 62%72% 25-26 o目前针对EOS的治疗常采用覆盖常见病原菌的经验性 方案，细菌感染治疗策略需考虑所在区域的细菌流行病学史和母婴垂直传 播的细菌耐药特性。新生儿败血症诊断及治疗专家共识(2019年版) 建议选用广谱抗菌药物组合，以覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，氨莘 西林(或青霉素)联合第三代头抱菌素常作为临床一线方案27 。一项关 于新生儿EOS的系统评价显示，尚无RCT支持MEM在EOS中的有效性 与安全性28。碳青霉烯类药物不应作为首选和常规使用，仅在母亲产前 有革兰氏阴性杆菌耐药菌定植时

16、酌情使用。推荐意见2:推荐MEM可以 用于多重耐药革兰氏阴性杆菌如产超广谱内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase, ESBL )所致的新生儿晚发脓 毒症(Iate-OnSet sepsis, LOS )(极低质量证据，强推荐)。多重耐药菌 的快速增长使新生儿感染的治疗面临挑战29。MEM的使用应严格遵循 碳青霉烯类抗菌药物的临床适应证，即多重耐药但对碳青霉烯类药物敏感 的革兰氏阴性杆菌所致严重感染、脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染 的重症患者、病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者的经验治疗3。对于 新生儿脓毒症，应在临床考虑为多重耐药革兰氏阴性杆菌(如产内酰胺 酶的病原菌27 )或进展为脓毒症休克