2024急性肝衰竭患者肝移植的选择.docx

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1、2024急性肝衰竭患者肝移植的选择急性肝衰竭(Acute liver failure , ALF )病情凶险，进展迅速，可以 在很短时间内出现断崖式恶化，如果经内科治疗未见好转的患者没有 及时进行肝脏移植的干预，则病人死亡的风险极高。但是什么时间做 肝移植难以判断，这是一个全球性的问题。什么是急性肝衰竭肝衰竭诊治指南(2018年版)将ALF定义为急性起病，2周内出 现度及以上肝性脑病(按IV级分类法划分)并有以下表现者：(1 )极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症 状；(2 )短期内黄疸进行性加深，TBIL10x正常值上限或每日上升217.1 molL ;(3 )有出血倾向

2、，PTA40% ,或凝血功能国际标准化比值(INR ) 1.5 ,且排除其他原因；(4)肝脏进行性缩小；组织病理学表现：肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大块坏死，或 桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。美国肝病学会(AASLD )最广泛接受的ALF定义为：无基础肝硬化的 患者存在凝血功能异常的证据，通常是INR1.5 ,以及任何程度的精 神改变(脑病)，病程为26周。儿童急性肝衰竭(PALF )的定义为：无慢性肝病证据的儿童出现急性 肝损伤，表现为通过补充维生素K1无法纠正的凝血障碍，满足以下两 种情况之一：(1 )有肝性脑病表现伴INR1.5或凝血酶原时间(PT) 1

3、5s;(2 )无肝性脑病表现时,INR2.0或PT20soALF根据病因分为肝脏/原发性ALF和肝外/继发性ALFo前者与药物、 急性病毒性肝炎、毒物诱发、布加综合征、自身免疫病、妊娠相关， 后者与缺血性肝炎(HH)和全身性疾病有关，如噬血细胞综合征、代 谢性疾病、淋巴瘤、感染等。针对病因的治疗Tabk 4. Disorders causing pedbtrk acute liver failure (or Whk there are e(k!ogyspecific treatment options.AetiOIofyTreatmentTyrOSinefnq type 1Pjrxemol (

4、oxkity HXmoPhagoCytk Jymphohistiocyt HSV infectionDrug-induced liver injury GaUctosemMFatty id oxidation disorders NBAS dehdencyGestational XlOimmUne liver disejAcute HBVAcute Budduri SYndrOme筋找酸血症1型Nitisinone尼哲西农对乙展找基册中毒NXetyleySteiMN .乙联半肤氨酸，好血细胞淋巴组织细胞增多症ImmUnoSUPPrrSion protocols免疫抑制方案单纯疱疹病毒感染AJ阿

5、普洛韦药物性肝搔伤l Wnhdrawalofofrendinsdrug停药半乳枕血症一， uctoscjTeformub无乳械配方用肪酸弱化紊乱黑篙歌LOn输注右旋俄首娠相关自身免疫性肝病黑胃端k篇篇篇麒血浆置换a注免疫球蛋白 希性乙型病毒性肝炎Ann HBV MtiViHS抗HBV药物急性布加综合征HepJtiC VCnOPlaSty and Kentlng肝静酥成形和支架55入术美国一项研究数据表明，ALF总体等待期间死亡率虽呈下降趋势但仍 很高，特别是年龄1岁的患儿死亡率最高。ALF的临床变化大、病 死率高，及时进行肝移植可以有效阻断ALF的进程。急性肝衰竭患者肝移植的选择 实际上，国际

6、上有很多中心、标准都想精准判断ALF患者适合肝移植 的时机，但这仍然是一个比较棘手的问题。预测ALF患者死亡率和肝 移植必要性的指标包括：高血氨、乳酸、IN R、凝血因子、低血小板计 数等。综合来看，黄疸与肝性脑病的间隔时间、病因、年龄、疾病严 重程度标志物都是评估ALF预后的关键因素。经积极综合治疗和/或人 工肝治疗疗效欠佳者，可以考虑肝移植。近些年关于ALF筛选指标有很多报道，如预后标志物有血清AFPs M-30抗原、血清无肌动蛋白GC-球蛋白、甘氨脱氧胆酸、糖基化终产 物受体配体、血浆骨桥蛋白、血浆半乳凝素-9、血清肝型脂肪酸结合 蛋白、白细胞衍生趋化因子-2、sCD163s V因子、m

7、iRNA等。易感 标志物如角蛋白8和18、葡萄糖醛酸基转移酶1A1、精氨酸抗利尿激 素基因、趋化因子配体16等。部分标志物联合预后模型可以提高预后模型的准确度，更快、更准确 地识别死亡高风险和需要肝移植的ALF患者，但需要在大规模和多样 化的患者人群中进行验证。13C-美沙西汀呼气试验（13C-MBT ）根据呼出几口气实时地检测肝脏 功能，以检测不同时间段患者呼出气体中13C的丰度来反映肝脏中微 粒体的去甲基的能力，从而评估患者肝功能状态。该试验具有实时性、 准确性、精确性、重复性、无创性、简便性，有助于早期发现病变。试验共纳入62人，最终认为其可以作为肝脏恢复的预测指标，或许有 助于医疗决策

8、。1998年12月-2018年12月于ALFSG （美国）登记的等待肝移植的 ALF患者共624例，398例（64% ）接受了肝移植，100例（16% ） 移植前死亡，126例（20% ）自行恢复。术后1年和3年患者生存率 分别为91 %和90%。等待肝移植中死亡的ALF患者相对于接受肝移植 患者多器官衰竭更严重，使用血管活性药物（65%vs.22% ）、机械通 气（84%vs.57% ）、肾脏替代治疗的（57%vs.29.7% ）患者更多。极 高风险的患者通过肝移植成功渡过急性期概率较小。2007-2012年国内5个中心共接收32例ALF患儿，其中不明原因、 药物和急性巨细胞病毒肝炎是最常见

9、的原因，自然死亡率为58.06% （18/31 ）,仅有1例患儿接受了肝移植。多因素分析显示，入院血 氨是唯一与死亡率显著相关的独立因素。研究纳入欧洲肝移植登记数据库1988年1月-2009年6月共4903 名成人ALF患者 患者1年、3年、5年和10年的生存率分别为：74%、 70%、68%s 63% ; 2004-2009年患者1年、3年和5年生存率分别 为79%、75%和72% ,显著优于过往。美国国家注册系统20年数据表明，1995-2015年2435名进入等待 名单的ALF患儿，其中1396名（57.3% ）接受了肝移植。LT平均等 待时间为6.6天，死亡/病重平均时间为8.9天。虽

10、然受者等待时间的 中位数稳定在大约4天,但1岁患儿的等待时间明显长于其他年龄组， 等待期死亡率仍较高。综上所述，ALF具有疾病罕见、发展迅速、病因多样的特点，患者在 病程的不同阶段到各个肝病中心就诊，往往会延误治疗时间；同时， 患者受凝血功能障碍的限制，无法进行一些专科和有创检查，很多患 者错过了肝移植的最佳时机。Case 1 :6岁男性患儿，入院前2个月无明显诱因出现巩膜黄染，并有性格改 变，易哭易怒。后黄染进行性加重，出现烦躁、尖叫及胡言乱语等表 现，表情淡漠，反应差。入院查体：浅昏迷状态，间断出现躁动，无遵嘱活动及应答；左侧 Babinski征阳性,右侧Babinski征未引出。入院化验

11、检查：PT 66.6s、PTA 11%x INR 5.84、血氨 195pmol/L、ALT 107L AST 70.5Lx TB 339molLx DB 107molLo入院予降血氨、改善凝血，血液净化等治疗，但病情继续恶化。入院 后第6日行多米诺供肝原位辅助式肝移植（右半肝移植物）。手术当 日术前头颅CT可见明显脑水肿；双侧硬膜下积液。虽然肝移植手术顺 利完成，但患儿术后持续昏迷，间断抽搐，复杳头颅CT示脑水肿，予 甘露醇、左乙拉西坦等。患儿术后虽然于外院行高压氧治疗，但神志始终无好转，家属最终放 弃治疗。Case 26岁男性患儿2020年1月13日入院，14天前口服小儿复方黄那敏 颗粒，

12、2天后出现皮肤、巩膜黄染并逐渐加重，伴有乏力、嗜睡、烦 渴、多饮、小便发黄。神志逐渐转差至浅昏迷，呼之不应。入院查体：持续浅昏迷状态，无睁眼反应，无遵嘱活动，刺痛四肢可 有回缩；双侧瞳孔等大等圆，3-4mm左右，双侧对光反射均存在。头 颅CT可见脑水肿。入院化验检查：PT 52.9s、PTA13%s INR4.74s 血氨 313molLsALT 647ULs AST 388ULx TB 225molLs DB 108molLo术后持续昏迷状态，伴有不间断的癫痫发作，多次完善头颅CT提示存 在脑水肿。予甘露醇脱水降颅压，左卡尼汀减轻肌痉挛，予妥泰、镇 静联合丙戊酸静脉泵入控制癫痫。虽然紧急实施

13、了肝移植手术，但术 后10日、29日、55日头颅CT未见明显缓解。Case 3患儿因发热后服用解热镇痛剂等药物出现黄疸、肝功能衰竭。2016年 10月13日就诊于某三甲医院，予血浆置换等治疗，头颅CT示右侧大 脑大面积梗塞，怀疑脑疝。故转院至北京，同时发现左侧肢体痉挛性 偏瘫，昏迷，双腿部、颈内静脉血栓。家属救治意愿非常强烈，经过 充分的知情同意后，入院后数天，于2016年11月4日夜间急诊全麻 行原位肝移植术。这位患儿见效奇速，于术后26天行头颅CT显示明 显好转，后期复诊至今已恢复正常。Case 4患儿急性爆发性肝衰竭，入院第三天紧急行自体右半肝切除+活体辅助 右半肝移植（父亲供肝），术后

14、五天患儿恢复良好，随访至今。孙丽 莹教授团队认为，对于急性肝衰竭，尤其是儿童急性肝衰竭，如果 病人情况允许，活体辅助肝移植是一个非常好的治疗选择。患儿恢复情况201 5年至今，在我国儿童肝移植适应证构成的占比中，急性肝衰竭仅占0.3%-2.3% ,但其存在治疗难度大、病死率高、儿童肝移植开展条件有限等问题。目前全世界对于ALF紧急肝移植的标准还没有完全统一，KingsCoIIege标准、CIiChy标准是否仍然适用值得进一步探讨。不同病因对LT结局有影响吗？ 2002-2019年间在UNOS上登记的首 次肝移植的ALF成人患者（N = 1691 ）,分析了 APAPx HBVs AIHs DI

15、LI四种病因对LT结局的影响。结果表明，APAP病因的患者LT率 低,等待期间死亡率高启行恢复概率高（校正其他因素后差异显著）； 病因与LT后死亡率无关，APAP与其他病因无显著差异。ALF患者肝移植术式的选择一项研究表明，未接受移植的患者在纳入等待名单后的30、60、90 天的死亡率都明显更高。LDLT的移植物存活率明显高于全肝移植（P = 0.025 ） ; SRLT与全肝移植的移植物存活率没有统计学差异，但 低于LDLT（P = O.024） ; DDLTs LDLTs SRLT患者生存率无差异。LDLT组：早期移植物功能良好20例（83.3% ）,移植后2个月内死 亡3例（12.5% ）,无晚期死亡。DDLT组：术后早期移植物功能良好 20例（51.2% ）,术后2个月内早期死亡8例（20.5% ）,晚期死亡 2例（5.1 % ）。LDLT组冷缺血时间为4小时，明显短于DDLT组9.2 小时（P00001 ） o北京友谊医院2015年以来共收治儿童急性肝衰竭患者58例，其中 44%为病因不明ALFo内科救治的急性肝衰竭儿童11/20 ,死亡9例（其中有8例在入院时已出现意识障碍，后家属放弃，自动出院）， 成功率55%移植救治总成功率78.9%其中辅助肝移植救治率83.3%。 本院开展急性肝衰竭儿童肝移植32例（占比55.2% ）,据中国肝移植 注册