2024儿童烟雾病的临床概述.docx

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1、2024儿童烟雾病的临床概述烟雾病(Moyamoya disease , MMD )是一种病因不明的慢性脑血管闭 塞性疾病，由日本学者Takeuchi和Shimizu于1957年首次描述，其 特征是颈内动脉末端、大脑前动脉和大脑中动脉起始段双侧狭窄或闭塞, 并伴有大脑底部异常侧支血管的形成。因其在脑血管造影上能观察到狭窄 血管附近伴发异常侧枝血管，形似日语一缕烟雾而得名。60年来世界各地均有报道MMD病例，特别是在日本、韩国和中国等东 亚国家最为高发。MMD是东亚地区最常见的儿童脑血管疾病，而儿童脑 血管病又是导致儿童脑卒中的常见原因，其带来巨大的社会健康负担，并 且是儿科神经系统疾病死亡的主

2、要原因之一。但目前MMD的发病机制仍 未完全了解,缺乏有效的预防手段,治疗方法也相对有限JLBMMD 是存在着诊断、手术及围术期管理困难的问题。本综述主要关注儿童MMD的流行病学、临床表现、诊断和治疗方法的新 研究，是国内首次系统性地评价儿童MMD相关研究的临床综述，旨在提 供儿童MMD治疗与管理的新思路。1 .流行病学近年来由于神经放射技术的发展及MMD的早期诊断识别，MMD在全球 范围内患病率和发病率呈现逐年上升的趋势，这种趋势在东亚后裔中更明 显，日本、中国和韩国是目前MMD患病率和发病率最高的国家。日本 MMD年发病率由1994年的0.35/10万增加到2003年至2006年开 展的研

3、究所报道的0.94/10万，患病率由1994年的3.16/10万增加到 2002 年至 2006 年的 10.5/10 万。韩国MMD的年发病率从2007年的1.7/10万上升至2013年的4.3/10 万，患病率从2007年的8.2/10万增加到2013年的18.1/10万。中国 目前仍缺乏全国性的大样本量流行病学调查数据，局部地区的流行病学调 查包括2000 - 2007年于南京市报道的患病率为3.92/10万的研究和 20002011年于中国台湾地区开展的研究，这项研究报告了中国台湾地 区2011年MMD的患病率为1.61/10万，年发病率由2000 2001年 的0.14/10万增加到

4、2010 2011年的0.20/10万。这些流行病学研究指出人群中男性与女性的MMD患病率相似，且疾病分 布具有一定的家族聚集性。日本所报道的家族性MMD的比例为10% 15% ,韩国最近的研究也报道了 10% 15%的病例呈现家族聚集性。为了 排除无症状MMD的干扰，2014年中国的一项研究对245例散发性 MMD患者的直系亲属进行了经颅多普勒超声（TCD ）筛查，确诊了 41例 家族性MMD提示排除了无症状MMD后 家族性病例从7%增力口至I15%o地区分布则集中于东亚地区，在一项北美的研究中，MMD的发病率为0.086/10万，较亚洲地区更低，但美国亚裔的发病率却与亚洲地区的发 病率相似

5、。年龄分布表现为MMD相关的卒中事件有两个首次发病高峰, 分别为儿童期和成人期，并且儿童期的卒中事件发病高峰呈现出逐渐提前 的趋势，日本地区的儿童期首次发病高峰年龄由1994年报道的1014 岁降低到20032006年所报道的5 9岁，韩国地区的儿童期首次发病 高峰年龄由2004-2008年报道的10-19岁降低到2007-2011年所 报道的5 14岁。2 .病因学目前，MMD的确切病因尚不明确，可能包括遗传因素、血管发育异常、 免疫及炎症反应等。由于MMD存在一定的家族聚集性，故此认为遗传因 素在病变发展的过程中可能起作用，研究较为广泛的主要是在血细胞和脾 脏中表达的17q25.3上的无名

6、指蛋白213 ( Ring Finger Protein 213 , RNF213 ),包括 RNF213 p.R4810K , RNF213 4810GA 和 RNF213 4950G A等的突变均与东亚人群MMD密切相关。最近的一项研究使用 CRISPR-Cas9基因编辑技术生成了稳定的RNF213缺陷型人脑内皮细 胞，发现RNF213敲除的人脑内皮细胞显示出明显的形态改变和血脑屏 障通透性增加，同时伴有异常的诱导白细胞迁移潜力并分泌大量的促炎细 胞因子。Ahel等发现MMD相关RNF213突变聚集在RNF213的复合E3结构 域中，这可能干扰底物的泛素化。Sonobe等报道，敲除RNF2

7、13基因 的小鼠不会自发地发展成MMD ,这表明RNF213基因可能只是参与MMD的病理过程，而不是导致MMD的直接病因。Otten等的研究表明RNF213能够限制细胞溶质内沙门氏菌的增殖，在 缺乏RNF213的细胞中，细菌不会吸引泛素依赖性自噬受体或诱导抗菌 自噬，这可能解释了日本学者Suzuki等于1983年观察到的现象：100 例MMD患者中有82.6%的儿童和61.1%的成年人患有头部或面部感染， 这提示MMD的发生可能与机体对抗细菌的固有免疫有关。Suzuki等曾发现在MMD患者病变的血管壁中有IgG、IgM和C3等免 疫介质的沉积，多项研究也发现MMD患者更易同时伴发自身免疫性疾病

8、, 如Grave病、系统性红斑狼疮等，这提示MMD的发生可能与自身免疫 因素有关。综上，MMD的病因可能是复杂且不单一的。3 .临床表现MMD的临床表现包括短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack , TIAX缺血性卒中、出血性卒中、癫痫发作、头痛和认知障碍等。儿童患 者相较于成年患者更常出现缺血性卒中（包括失语、构音障碍、偏瘫等） 与智力发育迟缓，出血性卒中较为罕见。Lee等分析了来自14个国家和32个地区的总共174例儿童MMD患 者，其中90%的患儿出现缺血性卒中，7.5%的患儿出现TIA , 2.5%的患 儿出现出血性卒中。另一个值得关注的现象是儿童经常在过

9、度换气，如哭 闹及演奏乐器时，出现脑缺血症状（包括TIA及脑梗死），这是由于患儿 在过度换气时会导致低碳酸血症，使包括病变血管在内的脑血管收缩，引 发缺血性脑卒中。MMD对儿童认知能力和智力发育的影响往往被忽略，在一项研究中， Kuroda等测量了 52例日本儿童患者的总智商（FSIQ评分），并与日本 普通人群进行比较,发现MMD患儿的智力损害（定义为FSIQ评分 70 ） 显著严重于普通人群。通常只有出现卒中症状时患儿才会就诊，但智力损 害往往发生地更早，所以及早发现并干预病程对患儿智力的发育至关重要。4 .诊断MMD和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识编写组及国家卫生计生委脑 卒中防治专家委

10、员会缺血性卒中外科专业委员会于2017年已制定MMD 和烟雾综合征诊断标准。MMD诊断的金标准是数字减影血管造影（digital subtraction angiography , DSA ）o MMD在脑血管造影上有其独特的影像学征象， 表现为：双侧颈动脉系统存在颈内动脉末端和/或大脑前动脉、大脑中动脉 起始部部分狭窄或闭塞，并可在狭窄或闭塞病变附近发现异常血管网。对于无法配合行DSA者可使用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography ,MRA ）进行替代，这对儿童来说尤为重要。根据Suzuki制 定的分期,可根据脑血管造影将MMD脑血管病变的严重程度分为6

11、期。 患儿两侧的Suzuki分期可以是不同的，且分期可在病程中不断变化。只 累及一侧大脑半球血管的MMD称为单侧MMD ,其中30% 40%将进 展为双侧病变。烟雾综合征是一类具有与MMD相似的脑血管造影表现，但与其他疾病相 关或继发于其他疾病，如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、某些染色体疾 病和结缔组织疾病等的疾病。国际儿科中风研究报告称，脑血管造影具有 MMD特征的儿童中有三分之一的患儿是继发于其他疾病的，最常见的相 关疾病是镰状细胞性贫血、唐氏综合征和神经纤维瘤病1 (neurofibromatosis type 1 , NF1 1儿童患者中烟雾综合征的占比较成人高，烟雾综合征的治疗不同于

12、MMD,其主要应针对原发病进行治疗， 必要时也可手术干预。及时鉴别MMD与烟雾综合征有利于指导儿童治疗。5 .治疗5.1 药物治疗MMD目前尚无有效的药物可以进行防治。对于有卒中危险因素的进展性 MMD ,可预防性地使用抗凝药物及抗血小板药物等。频繁癫痫发作的 MMD患儿可使用抗癫痫药物控制症状发作。诊断为烟雾综合征的患儿， 应针对相应原发病进行药物治疗，如对镰状细胞性贫血患儿使用羟基服或 输血治疗。5.2 手术治疗MMD的治疗主要是通过手术增加脑缺血部位的血流灌注，改善因缺血所 致的神经功能损伤。颅内外血管重建手术是MMD的主要外科治疗方法， 分为三种类型：直接、间接和联合血运重建手术。近年

13、来，已证实手术可 有效降低缺血性及出血性卒中的风险，改善认知障碍。5.2.1 术前评估儿童因临床症状复杂及手术方案多变，需于术前进行广泛评估，包括临床 评估及多影像组学评估。临床评估的目的是判断患儿是否存在其他基础性 疾病及是否为烟雾综合征，烟雾综合征患者手术的并发症发生率较MMD 患者更高。多影像组学评估包括使用脑血管造影术（DSA、MRA、CTA） 了解疾病严重程度，侧枝血管的数量及位置吏用灌注功能成像（单光子 发射计算机断层扫描、PWI、CTP ）评估低灌注区的范围及位置，决定两 半球手术的优先级吏用MRL DWI等可以识别急性期脑梗死，应推迟 手术,以避免较高的并发症发生率吏用乙酰理胺

14、激发试验,可反映患儿 脑血管储备情况。5.2.2 手术时机手术应在确诊后尽快进行，但应避免患儿卒中的急性期,一般在1 3月 内完成手术即可。一项包含71例18岁以下患者的研究表明，诊断时年 龄小（ 4岁）和更高的MRA评分（ 5分）代表着疾病进展迅速并易 导致脑梗死，需要尽量于2月内完成手术。在韩国的一项研究中，与保守 治疗相比，MMD患儿在症状发作后3月内进行手术干预以及在更年轻 （6岁）时进行手术已被证明可改善日常生活水平。5.2.3 直接血管重建术直接血管重建手术是通过引入颈外动脉系统的动脉血管作为供体，直接与 卢页内动脉系统吻合，使颈外动脉的血流可以直接补偿脑缺血区。根据患者 缺血部位

15、的不同，可选择题浅动脉-大脑中动脉分支吻合术、大脑前动脉或 大脑后动脉分支吻合术，当颗浅动脉不适合作为供体血管时，还可选用枕 动脉或耳后动脉-大脑中动脉或大脑后动脉分支吻合术。供体血管最常使用颗浅动脉的额支或顶支，受体血管最常使用大脑中动脉 M4段，可选取其中一只，也可使用两只做双侧吻合。直接血管重建术的 优点是可以迅速建立起可靠稳定的侧枝血管，其缺点有：需要较高的显 微吻合技术，儿童的血管较成人更细更脆，管壁更加菲薄，增加了吻合难 度。通常当颗浅动脉的直径 1 mm时，认为可以进行血管吻合手术并 保持长期通畅率，在一项研究中,发现儿童患者的STA和MCA的最小直 径可达0.7 0.8 mm

16、,这意味并非所有儿童都可进行直接搭桥手术。直 接搭桥术主要改善大脑中动脉供血区，术前经过影像学评估为大脑前、后 动脉供血区缺血的患儿不能很好地从直接搭桥术中获益。由于直接术式 瞬时地增加了受体脑区的血流量，脑血管储备能力弱的儿童短时间内无法 适应血流的激增，会出现高灌注综合征或再灌注损伤的风险。5.2.4 间接血管重建术间接血管重建手术的总体思路是将富含血流的组织作为供体移植融合至 脑缺血区域，通过缺血脑区释放的缺血信号和诱导血管生成的因子，以期 待供体组织能够诱导新生血管形成并改善脑缺血，供体可选用血管组织蒂、 去神经肌肉或硬脑膜等。术式包括：脑-肌肉血管融合术、脑-肌肉-动脉血 管融合术、脑-硬脑膜-动脉血管融合术、脑-硬脑膜-肌肉-血管融合术、脑 -硬脑膜-动脉-肌肉血管融合术、多点钻孔术等。直接血管重建术的优点有：技术难度较低，不涉及显微血管吻合