2024二甲双胍在妊娠期的应用.docx

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1、2024二甲双弧在妊娠期的应用摘要二甲双服降低血糖的同时增加胰岛素敏感性，现已成为2型糖尿病一线口 服用药。虽然二甲双服能自由穿过胎盘导致胎儿药物暴露，但是长期的临 床使用中并未观察到明显的不良后果，现已应用于妊娠合并肥胖、多囊卵 巢综合征、2型糖尿病以及妊娠期糖尿病患者。本文就现有的研究证据进 行总结：妊娠期使用二甲双弧可帮助控制血糖及孕期增重，不显著增加母 胎近期风险，但通常需要联合使用胰岛素以实现血糖控制，并且二甲双豚 妊娠期暴露对后代长期健康的影响存在一定争议，还需更长时间的随访研 究以提供更多的临床证据。因此,妊娠期使用二甲双胭需谨慎控制其适应 证，不推荐将二甲双服作为妊娠期血糖控制

2、的一线用药，胰岛素抵抗严重 患者可考虑作为辅助用药，对于胰岛素获取困难的资源匮乏地区可考虑限 制性使用。【关键词】 二甲双弧；妊娠结局；远期影响；合理应用随着生活方式的改变以及肥胖人群的增加，孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus , PGDM )以及妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus , GDM )的发病率逐年增加1 0宫内高糖环境可导致胎儿先天 畸形的发生,同时增加多种母胎不良结局的发生风险，并对心血管和代谢 健康产生远期影响2 ,因此妊娠期维持正常血糖水平显得尤为重要。胰 岛素由于不能透过胎盘对胎儿产生影响，因

3、而成为妊娠期控制血糖的首选 治疗，但二甲双服因其低廉的价格以及服用方便，在很多低收入国家中仍 有广泛使用3 0二甲双服属于双服类药物，由于其良好的降血糖作用及 安全性，目前已成为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM )- 线口服降糖药物，同时因其具有抗炎、抗衰老以及抗肿瘤等作用，也受到 越来越多领域的关注4 o在长期的临床使用中发现，妊娠期使用二甲双 服在控制血糖的基础上，可显著减少母体孕期增重(gestational weight gain , GWG ),提示其潜在的母体代谢保护作用,因而被应用于妊娠合并 肥胖、胰岛素抵抗以及高血糖患者3 o但是由于二

4、甲双弧能自由透过胎 盘进入胎儿循环，且在对后代长期随访中观察发现，宫内二甲双服暴露组 儿童的肥胖发生风险增加，提示宫内二甲双弧暴露可能影响后代远期健 康，因此二甲双服在妊娠相关领域的使用还存在争议5-6 o 2014年我 国的妊娠合并糖尿病诊治指南推荐对血糖异常患者进行医学营养治疗和 运动指导，对于营养及运动治疗后空腹及餐后2 h血糖仍不达标者，推荐 及时应用胰岛素。由于当时我国缺乏对二甲双服在妊娠期的相关研究，仅 推荐在知情同意的基础上部分GDM孕妇慎用7 o随着研究数据的更新, 2022年我国的“妊娠期高血糖诊治指南指出,妊娠期使用二甲双服的有效 性和对母儿的近期安全性与胰岛素相似；若孕妇

5、因主客观条件无法使用胰 岛素时，可使用二甲双胭控制血糖8 o本文对现有研究证据进行总结， 旨在探讨二甲双服在妊娠相关领域应用的收益及潜在风险。一、二甲双肌的起源 人类与糖尿病的斗争可以追溯到公元前1500年，古埃及医书Ebers Papyrus记载了一种“多饮多尿的疾病9 ,被认为是糖尿病最早的记录。 与现代大多数基于某种特定通路或者疾病病理过程的药物研发不同，二甲 双服的发现起源于中世纪欧洲草药提取物山羊豆碱10 1山羊豆碱 是服的异戊烯衍生物,20世纪20年代,研究发帽具有较好的降糖作用, 但由于较强的不良反应而限制了其使用。随后，山羊豆碱的2种衍生物, 即二甲双弧和苯乙双弧,被人工合成(

6、图1 ) 10 o二甲双服因其良好的 降血糖作用及安全性，成为T2DM最常用的口服降糖药物11 0 图片二、二甲双弧的代谢及作用原理口服二甲双豚后，约70%的药物在小肠被吸收，其余随粪便排出12 o 示踪实验显示，进入体内的二甲双腑主要分布于小肠、肝脏、肾脏以及膀 胱，并以原型从尿液中排出13 O妊娠期间母体二甲双肌暴露可以导致 药物在胎盘、胎儿循环以及胎儿脏器中蓄积5 ;分娩时，胎儿脐血中的 二甲双豚浓度至少是母体浓度的一半，有时甚至超过母体浓度14 ,提 示妊娠晚期胎盘能主动将二甲双肌由母体向胎儿转运，但妊娠早期二甲双 服的暴露对胎儿的影响目前尚不完全清楚15 o二甲双肌作用机制复杂且目前

7、仍未完全阐明11 现有的证据表明，线 粒体呼吸链复合体I是其主要作用靶点16,二甲双胭抑制线粒体功能, 导致三磷酸腺苗(adenosine triphosphate , ATP )减少以及二磷酸腺苗 (adenosine diphosphate , ADP ) /ATPx 一磷酸腺昔(adenosine monophosphate ,AMP）/ATP比值增加，进而诱导了维持细胞代谢稳态的关键酶腺昔酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase ,AMPK）的活化，促进机体由合成代谢（糖异生、蛋白合成、脂肪合成） 向分解代谢（糖酵解、脂肪酸氧化）转化17 ,从而抑制肝脏

8、糖异生、 降低空腹血糖18 1改善胰岛素抵抗，促进机体摄取循环中的葡萄糖并 加速代谢19-21 0尽管AMPK激活介导了二甲双服各种生理效应，但 是在AMPK催化亚基敲除小鼠原代肝细胞中，二甲双弧仍能抑制糖异生22,提示二甲双弧还存在AMPK非依赖的降糖途径，相关途径还有待 进一步研究。三、妊娠期使用二甲双胭的潜在收益由于二甲双弧在降低体重、增加胰岛素敏感性及控制血糖方面作用显著， 现已被应用于妊娠合并肥胖、妊娠合并多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome , PCOS 体外受精-胚胎移植、T2DM以及GDM患者。在 二甲双肌治疗GDM的研究（MiG trial）中，

9、二甲双肌组（1 0002 500 mg/d ,必要时补充胰岛素）可实现与胰岛素组相似的血糖达标水平，同 时更好地降低GWG 23 o二甲双弧治疗PGDM的研究（MiTy trial）发 现，在胰岛素治疗基础上添加二甲双服（IOOomg ,每日2次），可以在 血糖良好控制的情况下显著减少胰岛素用量，同时降低GWG及剖宫产率 24 0这些高质量研究提示二甲双胭是治疗GDM/PGDM的有效药物，并且患者依从性更好，可作为胰岛素以外的替代治疗药物。胰岛素抵抗在PCOS发生过程中起到关键作用，改善胰岛素抵抗可显著增 加PCOS患者排卵以及受孕概率25 0 PCOS患者妊娠期使用二甲双服 的多中心研究(P

10、regMet study)发现,服用二甲双服(2 000 mg/d ) 虽能降低GWG ,但是不能降低子痫前期、GDM以及早产等妊娠期并发 症的发生率。因此，该研究指出妊娠合并PCOS的患者，妊娠期常规使用 二甲双服并无明显收益，应更加谨慎并严格掌握用药指征26 o而对于 需体外受精的PCOS患者，meta分析发现二甲双服不能显著提高总体临 床妊娠率及活产率，但是有助于降低卵巢过度刺激综合征的发生27 o 肥胖(体重指数30 kgm2 )的发生率逐年上升，肥胖与不良妊娠结局存 在密切联系。二甲双胭治疗妊娠合并肥胖的研究(EMPOWaR )发现，二 甲双胭( 500-2 500 mg/d )对妊

11、娠期血糖、GWG、妊娠期并发症(如 GDM、子痫前期)以及剖宫产率均无显著改善28 o而另一项meta分 析虽然发现二甲双服在降低GWG上显示出一定作用，但是对妊娠期高血 压疾病、子痫前期以及GDM等妊娠期并发症并无显著影响29 ,并且 考虑到其增加胃肠道反应，目前的证据不足以支持妊娠合并肥胖孕妇使用 二甲双弧28 0研究发现，二甲双弧可以抑制胎盘分泌可溶性fms样酪氨酸激酶1 ,促进 动脉舒张，提示二甲双胭可能是子痫前期潜在的预防及治疗药物30 0 在二甲双胭延长早产子痫前期孕妇孕周的研究中，二甲双弧(1 000-3 000 mg/d )可显著延长期待治疗时间，缩短新生儿入住重症监护病房时

12、间，但对母亲、胎儿以及新生儿结局无明显影响31-32 o提示二甲双服 在子痫前期治疗中有潜在收益，但还需积累更多的研究数据进一步评价。 四、二甲双肌在妊娠中应用的思考(-)妊娠早期使用二甲双胭是否具有致畸性？根据美国食品药品监督管理局的妊娠期用药分类二甲双胭属于B类药物, 这意味着在动物生殖研究中未发现药物暴露对胎儿产生影响，但也缺乏充 足的人体试验以证实其安全性。既往研究发现，妊娠晚期母体二甲双服暴 露可以在胎儿体内检测到高浓度的二甲双服，提示二甲双服能穿过胎盘进 入胎儿循环33 o妊娠早期作为器官形成以及药物致畸的敏感时期，二 甲双弧暴露是否会增加胎儿先天畸形的发生需要关注。妊娠早期母体二

13、甲 双服暴露能否进入胎儿循环目前还缺乏直接研究证据，考虑到胎盘存在二 甲双服主动转运载体的表达34 ,有很大概率妊娠早期胎儿可能同样处 于二甲双胭暴露中,但基于二甲双服治疗妊娠合并PCOS. PGDM及GDM 的meta分析结果均未发现妊娠早期二甲双胭暴露增加胎儿出生缺陷的风 险32 , 35 o妊娠早期使用二甲双服的安全性得以初步验证，后续还需 更多的数据以进一步明确。(二)二甲双弧影响叶酸、维生素B12代谢，妊娠期二甲双胭暴露是否导 致母胎维生素B12或叶酸缺乏及相应疾病的发生？二甲双豚长期使用可以导致维生素B12吸收不良，从而导致维生素B12 的持续性缺乏同时伴随叶酸水平的降低而饮食补充

14、可以恢复维生素B12 与叶酸水平36 o维生素B12与叶酸参与一碳单位的代谢，从而影响 DNA合成，维生素B12与叶酸缺乏可以导致巨幼红细胞性贫血、胎儿神 经管畸形、认知功能障碍等疾病的发生37 o妊娠期二甲双肌暴露对母 体维生素B12与叶酸水平是否存在影响，目前还缺乏相应临床证据。考虑 到现在我国孕产妇常规补充叶酸或复合维生素，同时现有的研究未发现二 甲双弧暴露导致母亲贫血、胎儿神经管畸形以及儿童认知障碍的风险增 加，因此不必担心使用二甲双服时母胎维生素B12和叶酸缺乏所致的疾 病。（三）母体妊娠期二甲双服暴露可导致新生儿二甲双服暴露，是否增加新 生儿低血糖风险?研究发现,妊娠晚期母体二甲双

15、肌暴露可以导致胎儿药物暴露,新生儿二 甲双胭血药浓度达母体1/2甚至超过母体水平，高浓度二甲双服是否影响 新生儿血糖代谢、诱发新生儿低血糖的问题值得关注。母体高血糖是新生 儿低血糖发生的高危因素，但在二甲双服治疗GDM相关meta分析中， 二甲双肌治疗GDM组新生儿严重低血糖发生风险反而显著降低，可能与 母体更好的血糖控制有关38 0对于妊娠合并PCOS以及肥胖等母体血 糖正常的患者，二甲双弧暴露均未发现增加新生儿低血糖的发生风险 39-40 0提示新生儿低血糖的发生主要与孕妇血糖控制相关，二甲双弧 的暴露并不显著增加新生儿低血糖的发生风险。（四）二甲双服可降低GWG ,是否影响胎儿生长，导致

16、胎儿生长受限或 者小于胎龄儿的发生？二甲双弧除了激活AMPK诱导机体由合成代谢向分解代谢转化,还可以促 进肠道、肾脏分泌生长/分化因子15 ,从而降低饮食摄入，在这些因素共 同作用下降低GWG 41 ,但降低母体GWG同时是否对胎儿的生长发育 产生影响或增加胎儿生长受限以及小于胎龄儿的风险需要关注。在GDM 以及妊娠合并PCoS患者中,二甲双服组新生儿生长发育指标（出生体重、 头臀长、腹围以及头围）与对照组比较差异无统计学意义23 , 26 ;在 妊娠合并肥胖的患者中，胎儿出生体重及出生体重百分位数未见明显差异 40 ;而在PGDM患者中，二甲双服治疗组巨大儿发生风险显著降低， 但小于胎龄儿的发生率有所上升24 o这些结果提示，不同疾病状态下 二甲双服对胎儿生长发育的影响存在差异，虽然二甲双服对胎