2023间质性肺疾病年度进展.docx

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1、2023间质性肺疾病年度进展摘要本文系统复习了 2022年11月至2023年10月国内外权威杂志中关于间 质性疾病诊疗方面的文献，着重关注有关特发性肺纤维化、结缔组织疾 病相关性间质性疾病、结节病、进展性肺纤维化以及罕见间质性肺疾病 等的发病机制、诊断和治疗进展以及其诊疗共识、指南。同时也关注了有 关特发性肺纤维化和结节病的流行病学以及卫生经济学方面的文献。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis , IPF )、结缔组织病相 关性间质性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung dis

2、ease , CTD-ILD )、结节病、进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis , PPF )等的发病机制、诊断和治疗进展仍是2023 年国内外间质性肺疾病(interstitial lung disease z ILD )专家重点关注 的话题、相关研究成果斐然。在IPF方面,遗传(基因)缺陷与IPF发病、 预后相关，很遗憾在IPF的新药探索中出现挫折、部分有潜力的新药研究 宣告失败L 2, 3 ;抗纤维化药物花费以及IPF共病的诊疗费用是IPF患 者的主要花费所在，且肺功能越差的IPF患者医疗花费越多4, 5 o CTD-ILD领域，推出美国风湿协会系

3、统性硬化症相关间质性肺疾病 (systemic sclerosis-associated interstitial lung disease , SSc-ILD ) 的美国专家共识，评价了生物和靶向改善病情的抗风湿药(biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug , b/tsDMARD )后类风湿关节炎患者ILD的发生率，以及比较了利妥昔单 抗与环磷酰胺治疗CTD-ILD的疗效6, 7, 8 o结节病诊疗上，报道了美 国退伍军人中结节病的流行病学数据，发现新药Efzofitimod (ATYR1923

4、)能有效辅助肺结节病患者的激素减量9, 10 o此外，本 文还关注了淋巴管肌瘤病(IymPhangiC)Ieie)myomatosis , LAM 肺泡 蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis ,PAP 蹲罕见 ILD 11,12 0 非常遗憾，受限于篇幅，本文仅针对上述几个方面进行汇总，未能纳入 2023年度间质性肺疾病领域的所有卓越文献。一、特发性肺纤维化诊疗进展空气污染和基因易感在IPF的发病中起了重要作用：CUi等1 对英国的 生物标本库资料进行分析发现，空气污染越重(PM2.5、No2、NoX等， 其中以PM2.5风险最大多基因风险评分越高则人群中I

5、PF的发生率越 高，且两者之间有相加交互作用，值得关注。端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase , TERT )、端粒延长解旋酶 1 ( regulator of telomere elongation helicase 1 , RTEL1 )的多个常见基因突变与 IPF 的发病很相关，Peljto等2 还发现TERT、RTEL1的罕见突变也参与了 IPF的发病。OIdham等13 发现欧美的IPF患者前蛋白转化酶枯草杆 菌蛋白酶kexin6 型蛋白(pro protein convertase subtilisin/kexin type 6 , PC

6、SK6 )在IPF患者的肺实质中广泛存在，且PCSK6在肺内的表达水 平、血浆浓度以及外周血中的PCSK6的基因表达水平与IPF患者的未肺 移植生存相关；期待针对PCSK6相关的治疗药物的开发。Alien等14 则将基因突变位点与IPF患者的肺功能指标相关联并深入探讨其相关性： 1 329例患者的5 216次FVC检测与7611174基因位点、975例患者的 3 361次DLCO检测与7536843基因位点进行统计学分析，发现蛋白激 酶N2 （ PKN2 ）的反义RNA基因上的rs115982800位点的突变与FVC 的下降相关联，并提出PKN2的抑制剂可能是治疗IPF的潜在靶点。IPF是罕见

7、病，在临床上常常会被误诊。美国学者分析了 44 891例IPF 患者的诊断过程，发现IPF在确诊之前常被误诊为上呼吸道感染（47% ）、 急性支气管炎（13%）、其他呼吸系统疾病（10% ）等，IPF的平均诊断时 长为2.7年；这些患者在诊断IPF前半数有2次呼吸疾病住院史、37% 患者有吸氧史；诊断IPF后仅10.4%患者接受抗纤维化药物治疗，中位生 存期2,8年且随着诊断年限延长生存期逐渐下降15 O我们分析了尼达 尼布治疗中国IPF患者的inpulsis-on研究的结果，发现中国IPF患者 长期接受尼达尼布治疗能持续延缓肺功能下降、安全性良好，为中国IPF 患者长期接受尼达尼布治疗提供了

8、理论依据和信心16 OIPF新药探索一直是国内外学者非常关注的领域,但2023年无有效治疗 IPF的新药报道。2018年的2期临床试验提示自噬素抑制剂GLPG 1690 能延缓IPF患者的FVC下降，且相对安全17 ;遂于2018年11月开 启了为期52周的GLPL 1690 （ Ziritaxestat）治疗IPF的3期临床研究, 即ISABELA研究，但结果显示Ziritaxestat治疗IPF无效3 :本研究是 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的双胞胎临床试验，包括入组条件一样 的 ISABELA 1 和 ISABELA 2 两部分 ISABELA 1 筛选 1 116 例 IPF 患者、

9、 最终入组525例（Ziritaxestat 600 mg组、200 mg和安慰剂组分别175 例），ISABELA 2 筛选 1 431 例 IPF 患者、最终入组 781 例（Ziritaxestat 600 mg组、200 mg和安慰剂组分别260例、262例和259例）JSABELA 1试验中,52周后FVC下降主要终点指标分别为124.6 mls173.9 ml、 147.3 ml , ISABELA 1试验中，52周后FVC下降（主要终点指标）分别 为173.8 mls 174.9 mlx 176.6 ml ;两组的全因病死率分别为8.9% vs 7.0% vs 5.5% （ HR

10、 : 1.8 z 95%CI 为 1.13.0）0肺癌等合并症是影响IPF患者预后的重要因素，欧洲的多中心回顾性研究 分析了 3178例IPF患者发生肺癌后的预后情况，并就临床关注的抗纤维 化药物、外科手术等问题做了统计学分析14:纳入的IPF患者中肺癌 发生率为10.2% （ 324例发生肺癌），而诊断IPF 10年后仍存活的患者中 肺癌发生率高达26.6% ;发生肺癌的全因病死率高于未发生肺癌的IPF患 者（HR值为1.51 ）,且合并肺癌的IPF患者外周血单个核细胞计数0.60 或0.60-0.95 Kl时全因病死率远低于单个核细胞计数0.95 Kl（ HR 分别为035、0.42 ）;

11、应用抗纤维化药物也能降低IPF合并肺癌患者的全 因病死率（HR值为0.61 ）,而可切除的肺癌IPF患者接受外科手术后全因 病死率低于未手术的患者（HR值为0.3 X刘湘宁等的中国肺癌合并ILD 回顾性分析和参与这类患者诊疗的不同科室医师的认识状况的现况调查 发现18 :肺癌并ILD以老年、男性多见，腺癌病例最多；接受外科手 术的患者预后更好；但相关医师对于这类疾病的认识异质性很大。IPF患者的营养状态是影响其预后的重要因素之一，抗纤维化药物毗非尼酮和尼达尼布有恶心、食欲下降、腹泻等相关不良反应，都可能进一步影 响IPF患者的营养状态19 O Mochizuka等20 发现，301例IPF患

12、者中有113例/37.5%存在营养不良（GNRK98 ）,尤其是年长、IPF急性 加重和肺功能更差时更容易出现营养不良；而营养不良的IPF患者则生存 期更短（25.9个月vs 41.1个月，P0.001 ）;多因素分析发现营养不良 是IPF患者停用抗纤维化药物和死亡相关的独立危险因素，而与患者的年 龄、性别、FVC水平、GAP评分等不相关。IPF患者的就医花费一直是医保部门以及患者家庭非常关心的问题，Cox 等5 分析了澳大利亚IPF的患者经济支出情况：主要费用支出在购买 抗纤维化药物、因病住院花费以及治疗IPF共病，年人均花费在31 655 美元。西班牙IPF患者的年人均花费则在26 997

13、欧元，主要支出也是IPF 的治疗药物（每例22 324欧元/年）和住院费用（每例1 659欧元/年）; 但在不同的肺功能FVC水平的IPF患者的花费不同（P0.001 ） 4 :人 均年花费在FVC50%预计值的IPF患者为44 412欧元、在50%80% 占预计值%的IPF患者为23 242欧元;IPF急性加重事件的人均花费则高 达10 372欧元。根据多因素分析提示肺功能差（FVC 50%预计值）和抗 纤维化药物是决定IPF患者人均年支出的主要因素（P0.001 ）o 二、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病诊疗进展由日本的22位临床（各10位呼吸科和风湿科医师病理（1位）以及 放射科（1位）医

14、师组成的多学科专家团队就CTD-ILD的6方面109个 相关问题进行讨论，最终在93个问题上达成共识，简要总结如下21 : (1 )危险因素：抗合成酶抗体、男性是肌炎/皮肌炎患者易患ILD的危险 因素，MDA-5抗体是皮肌炎患者易患ILD的危险因素；肥胖、关节功能 差是类风湿关节炎患者易患ILD的危险因素；(2)筛查H具：胸HReT是 筛杳CTD是否合并ILD的诊断工具；(3)诊断及病情程度评价：推荐胸 部HRCT、血清KL-6水平、肺功能检窗包括FVC和DLCO评价CTD-ILD 的严重程度，推荐多学科讨论用于CTD-ILD的诊断评价中；(4 )随诊： 推荐胸HRCT为主的胸部影像学复查是C

15、TD-ILD随诊中的主要客观检查, 并根据病情程度数天、3 6个月或1年复查胸部高分辨率CT或X线胸片， 至少每年复查1次肺功能和血清KL-6和SP-D ; ( 5 )治疗时机：根据呼 吸系统症状、ILD的严重症状以及进展速度、胸HRCT以及肺功能的严重 程度综合评价后决定CTD-ILD的治疗时机及方案;(6)病情进展评价： 结合临床表现、肺功能水平以及胸HRCT的变化来综合评价CTD-ILD的 病情进展程度。由25名临床医师(13名呼吸科医师、12名风湿科医师)参与讨论后提 出的美国SSc-ILD诊疗共识,就SSc-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价6 : ( 1 )筛查：建议对于有呼吸系统

16、症状或ILD高危的SSC患者，全面 开展肺部听诊、血清学抗体、胸HRCT和肺功能(包括通气和弥散)来筛 查是否合并ILD,建议每年常规筛查是否合并肺高压,尤其是气短程度与 ILD程度不匹配时要重点排查肺动脉高压；(2)开启治疗的时机：FVC占 预计值 80%、胸部高分辨率CT提示ILD范围超过肺部20% ,或范围 超过10% (轻症ILD )同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部 HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降；(3 )推荐的治疗方案：初 始治疗霉酚酸酯用量为23 g/d ； 一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化 进展时建议加用尼达尼布，但对于不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者 则可以单药尼达尼布；对于早期伴有炎症因子水平升高的SSc-ILD患者, 在不能耐受环磷酰胺、霉酚酸酯或尼达尼布时建议用托珠单抗X 4 ）随诊： 通过综合临床表现、肺功能、胸HRCT来评价疗效，病情平