2023膜联蛋白A家族与代谢性疾病的研究进展.docx

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1、2023膜联蛋白A家族与代谢性疾病的研究进展摘要膜联蛋白A ( AnxA )家族是钙离子依赖的磷脂结合蛋白膜联蛋白超家族 的成员，参与膜转运等多种细胞功能。研究表明，AnxA与炎症、细胞分 化与增殖等过程密切相关，在肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展中起 重要作用。该文着重阐述了 AnXA家族主要成员在糖尿病、肥胖、动脉粥 样硬化、代谢相关脂肪性肝病等代谢性疾病中的作用,并探讨其机制及潜 在的治疗前景。膜联蛋白亦称钙磷脂结合蛋白，是一类钙离子依赖的膜磷脂结合蛋白超家 族，广泛存在于原核和真核生物体内，根据不同种属分为A、B、C、D、 E ,其中A代表脊椎动物1 。以往对膜联蛋白A( Annex

2、in A ,AnxA ) 家族的研究主要集中在生物膜的形成、离子通道的建立和信号转导等方面。 随着现代生物科技的快速发展,越来越多的证据显示,AnxA在细胞分化 与增殖、凋亡与自噬、调控抗炎反应等细胞生命活动中发挥重要作用2 ,并通过调节上述过程参与糖尿病等代谢性疾病的发生与发展。 AnxA家族有12个已知的成员(AnxA1 A11和AnA13 ),目前与代谢 性疾病相关的研究主要集中于AnxA1、AnxA2和AnxA5 ,其他成员的相 关研究甚少，本文就AnA1、AnA2和AnxA5在代谢病领域的研究进展 作一综述。一、ArlXA家族的结构和功能膜联蛋白是一个高度保守的多基因蛋白家族，是一类

3、钙离子依赖的膜磷脂 结合蛋白，于1978年首次被发现，迄今已发现了超过1 OOO个膜联蛋白 亚家族的成员。在脊椎动物中有12个已知的膜联蛋白，它们共同构成了 AnxA家族。大多数AnxA家族蛋白都有一个进化上高度保守的C-末端核 心区，该区域由4个同源重复序列组成,其中包含一个钙结合位点，并以 钙离子依赖的方式介导蛋白与带负电荷的磷脂的特异性结合。序列分析表 明，与同源性的蛋白核心不同,N沫端区域在进化过程中长度和氨基酸序 列上表现出很大的变异性是AnXA结构和功能的主要调节元件1 。AnxA家族分布范围广泛,其中AnxA1、AnxA2和AnxA5几乎普遍表达 于人体各个组织和细胞中。AnxA

4、I相对分子质量约为37 000 ,不仅通过 调控细胞增殖、分化、凋亡和自噬等参与多种生理活动，同时也是一种有 效的内源性抗炎介质，可通过与甲酰肽受体(formyl peptide receptor, FPR )结合发挥抗炎作用,是糖皮质激素的主要抗炎效应分子之一。AnxA2 相对分子质量约为36 000 ,目前认为AnxA2是介导膜相关蛋白复合体的 一种连接蛋白，调节白细胞的募集和炎性介质的释放，从而参与炎症小体 的激活、自噬和细胞凋亡的启动。AnXA5相对分子质量约为35 000-36 000 ,可通过Ca 2+依赖的方式与磷脂结合，尤其对暴露磷脂酰丝氨酸 (Phosphatidylseri

5、ne , PS )的细胞膜具有高亲和力，从而发挥抗炎、抗 凋亡及抗凝等功能1,2 。二、AnXA与代谢性疾病随着经济的快速发展和生活方式的改变，糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂异 常等代谢性疾病的患病率在全球呈现快速上升趋势。代谢性疾病发病机制 较为复杂，脂肪功能紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症和免疫失衡是其发病的 共同通路，但确切机制尚未完全明确，探明其病理生理机制是目前代谢病 领域的研究热点。近年来，膜联蛋白作为重要的细胞代谢和炎症调节蛋白， 与代谢性疾病的相关性日益受到重视。一系列的研究表明AnxA家族成员 A1、A2、A5等通过抗炎、抗凝、改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢等作用, 在糖尿病、肥胖及动脉

6、粥样硬化(atherosclerosis , AS )等疾病中发挥着 重要的调控作用，有望成为肥胖相关代谢性疾病的潜在干预靶点。(-)AnxA与糖尿病1 AnxA1与糖尿病：PUrViS等(2019年)3 研究发现，与野生 型(wild type , WT)小鼠相比，高脂饮食喂养的AnxAI基因敲除小鼠 (AnxA1 -I-)体重、血糖及胰岛素水平明显升高。外源性补充AnxAI能 明显降低小鼠体重、血糖水平及胰岛素抵抗，其作用机制可能是通过抑制 Ras 同源家族成员 A ( RAS homologous family member A , RhoA )活 性,调控胰岛素受体底物-1 (insu

7、lin receptor substrate-1 , IRS-1 )磷 酸化水平，促进肝脏、肌肉组织胰岛素信号转导，从而减轻外周胰岛素抵 抗。Ohnishi等4 研究发现，胰腺组织AnA1主要在胰岛B细胞 中表达。与禁食大鼠相比，口服葡萄糖后大鼠的B细胞胰岛素分泌颗粒中 AnxAI的含量明显增加，提示AnA1可能与葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (glucose stimulates insulin secretion , GSIS )相关。离体胰岛实验表 明在高糖环境下，AnxAI通过丝氨酸磷酸化参与B细胞GSIS的调节。Rackham等5 通过体外实验证实，外源性补充AnXAl能显著促 进细胞的G

8、SIS功能，而且其作用呈浓度依赖性。进一步体内研究发现移 植AnxAI预培养的胰岛能明显降低链服佐菌素(Streptozotocin , STZ ) 诱导的糖尿病小鼠血糖水平。Yoon等6 报道AnxAI受体激动剂 通过调控骨骼肌蛋白激酶c-f言号通路改善高脂诱导小鼠的糖耐量异常及 胰岛素抵抗。以上证据显示，AnxA主要是通过减轻胰岛素抵抗、改善胰 岛素分泌等机制来发挥调控血糖代谢的作用。目前一些关于AnxAI与糖尿病的临床研究显示，1型或2型糖尿病患者 血清AnxAI水平较正常对照组均明显升高3,7。进一步研究 发现，血清AnA1水平与糖尿病患者的脂代谢水平如总胆固醇、低密度 脂蛋白胆固醇(

9、low-density lipoprotein cholesterol , LDL-C )及脂肪 肝指数呈正相关才隹测糖脂代谢异常可引起ArlXAl代偿性增高3 0近来研究表明，AnxAI不仅参与调控糖代谢，还能延缓糖尿病并发症的发 生与发展。PUrViS等(2018年)7 研究发现，与WT小鼠相比， 敲除AnxAI基因加重STZ糖尿病小鼠肾脏及心肌病变，而给予重组人 AnxAl能明显改善肾脏及心脏功能,其机制与激活心肌及肾脏组织磷脂酰 肌醇3-激酶/蛋白激酶B、抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated PrOteinkinaSe , MAPK )信号通路有关。JeliniC

10、 等8 报道 AnXAl 能明显改善肥胖糖尿病小鼠血管的硬例呈度与病理性重构,其作用可能是 通过与FPR结合抑制血管炎症反应而实现的。WU等9 报道AnXAl 通过与FPR结合激活肉毒碱棕楣酰基转移酶IB(Camitine palmitoyl transferase 1B , CPTlb)信号通路，改善肾小管上皮细胞脂代谢紊乱， 从而减轻糖尿病肾脏损伤。目前关于AnxAI在糖尿病及并发症的保护作 用主要集中在动物实验，其临床价值有待进一步研究。2.AnxA2与糖尿病:在糖尿病和(或)高血糖的情况下，纤溶系统功能失 衡是血栓和AS形成的关键因素。AnxA2作为内皮细胞上组织纤溶酶原激 活物(ti

11、ssue-type plasminogen activator, t-PA )受体,在调节纤溶酶 原活性方面发挥着重要作用。研究表明，高糖诱导内皮细胞AnxA2功能 障碍是糖尿病纤溶活性降低的主要机制之一。高糖刺激不仅能抑制内皮细 胞AnA2蛋白和mRNA表达,而且通过AnxA2糖基化使其与t-PA结合 功能丧失，从而降低纤溶酶活性。而重组AnA2干预能明显改善高糖诱 导引起的纤溶损伤10 。另有研究发现在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus , T1DM )大鼠缺血性脑梗死模型中，与单纯使用大剂 量t-PA相比联合使用AnxA2与小剂量t-PA不仅能明显减少梗死体积、

12、 增加梗死周围皮层脑血管密度，同时能加速梗死后神经功能的恢复11 O以上研究为AnxA2成为糖尿病脑梗死溶栓治疗策略之一提供 依据。AnxA2不仅是纤溶酶活性的重要调控分子，而且通过胰岛素信号通路参与 糖代谢的调节。Wang等12 报道在棕榴酸处理3T3-L1脂肪细胞 胰岛素抵抗模型中，AnxA2能明显抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，降低 IRS-1表达及磷酸化水平。而敲低AnxA2不仅能促进脂肪细胞对葡萄糖摄 取，而且能明显改善高脂喂养的肥胖小鼠糖耐量异常及胰岛素抵抗，其机 制可能与 AnxA2 通过激活核因子 B( nuclear factor kappa-B , NF-B ) 炎症通路，负性

13、调控胰岛素信号转导有关。目前关于AnXA2与糖尿病相关性的临床研究较少。He等13 报道 糖尿病患者血清AnxA2水平明显高于正常对照组，进一步分析发现血清 AnxA2水平与糖尿病患者的心脏射血分数、短轴缩短率及肾小球滤过率呈 负相关，提示AnA2可能是糖尿病血管并发症的生物标记物之一。3,AnxA5与糖尿病:AnxA5具有抗凝、抗炎等作用,在自身免疫炎症、 血栓等疾病中发挥重要的调节作用1 。T1DM作为一种自身免疫 系统疾病，更易发生血栓事件。为了探索AnA5及抗体与T1DM的相关 性，Bakar等14 检测TlDM患者及健康对照组血AnXA5蛋白和 基因表达水平。在此基础上分离血小板,采

14、用流式方法测定与血小板结合 的抗AnXA5抗体水平。结果显示，与健康对照组相比，T1DM患者血 AnxA5蛋白和基因表达水平显著降低。而抗AnA5抗体水平及其阳性率 显著高于对照组，表明AnxA5及抗体系统可能在T1DM血栓形成过程中 发挥关键作用。另有研究发现重组人AnxA5能明显缩短胰岛移植的T1DM 小鼠血糖达标的时间，其机制可能与抑制移植胰岛中的炎性细胞T、巨噬细胞浸润，减轻炎症反应相关15 。然而，关于AnxA5如何参与T1DM免疫介导胰岛功能及并发症的机制还有待进一步研究来阐明。（二）AnxA与肥胖脂肪组织代谢异常是肥胖发生的病理生理基础16 。一系列研究表 明，AnxAI与脂肪细

15、胞的增殖、分化及脂解等过程密切相关。Akasheh 等17 报道，与WT小鼠相比，高脂饮食喂养的AnXAl -小鼠的 体重、脂肪含量及血清瘦素水平显著升高，同时内脏脂肪细胞体积明显增 大。进一步研究发现，AnA1 -小鼠内脏脂肪甘油三酸酯脂肪酶、激素 敏感性脂肪酶等脂解酶表达明显下调。K。SiCka等18 采用人前脂 肪细胞体外诱导成熟细胞模型，发现成熟脂肪细胞中AnA1基因表达是 前脂肪细胞的60倍，同时成脂基因脂联素的表达也明显增加。在此基础 上，他们比较了正常与肥胖人群血清AnA1水平，结果提示肥胖人群血 清AnXAl水平明显降低，并与体重指数、体脂及腰臀比呈负相关。此外， Ahmed等

16、19 报道罗格列酮治疗2周后肥胖患者的皮下脂肪中 AnxAI蛋白表达明显上调，提示AnxAI可能是肥胖干预的潜在靶点。也 有研究发现肥胖患者较正常对照组血AnxAI （尤其是裂解形式的AnxAI ） 水平显著升高，且与白细胞介素（Interleukin , IL ） -6水平呈正相关，推 测AnxAI血清水平的升高可能继发于肥胖患者炎症状态20 。关 于AnxAI在脂肪代谢及抗肥胖中的作用仍有待更多的证据来证实。虽然目前有一些关于AnxA2与肥胖的相关性研究，但尚未有一致结论。JimeneZ-Gomez等21 研究发现饮食结构改变不仅能改善代谢综 合征患者胰岛素抵抗及脂代谢异常，同时能降低皮下脂肪组织AnxA2表 达。进一步分析发现，皮下脂肪组织AnxA2的表达与血清甘油三酯及抵 抗素水平呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关。相反，Bouw