2023血管新生在糖尿病周围神经病变中的研究进展.docx

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1、2023血管新生在糖尿病周围神经病变中的研究进展摘要糖尿病周围神经病变(DPN )是常见的糖尿病并发症，其发生与神经微血 管功能紊乱密切相关。有证据表明，DPN神经微血管病变的发生先于神经 结构功能的改变。早期的神经微血管改变表现为基底膜增厚、内皮细胞增 生及血液流变学异常等，这些病变诱发了神经微循环障碍，造成神经内缺 血缺氧，引起能量代谢障碍、山梨醇累积和氧化应激等效应导致DPN的 发生发展。血管新生是组织恢复血液供应的重要方式,DPN的血管新生处 于抑制状态,周围神经组织无法通过正常的血管新生过程来恢复血液供应、 修复受损神经。基于以上研究基础，诱导血管新生促进神经血流恢复的方 法被提出用

2、于DPN的治疗。该文强调了微血管对周围神经的重要性，论 述了 DPN的血管新生抑制现象及可能机制，对目前治疗性血管新生在 DPN中的研究进展作一梳理总结，以期为后续研究及临床应用提供参考。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy , DPN )是糖尿 病的常见并发症，是糖尿病足溃疡与非创伤性下肢截肢的重要原因1 o DPN的发生与高血糖引起的神经细胞损伤和神经血流减少造 成的神经元缺血缺氧密切相关，微血管功能障碍在DPN的发病机制中占 有不可或缺的地位2 。在DPN过程中，神经血流的改变先于神经 功能与结构改变，受DPN影响的神经组织灌流量下降，神经传导

3、速度与 氧分压成比例降低，而在受损神经的修复过程中，微血管的修复生长也早 于雪旺细胞和轴突3 。糖尿病微血管障碍造成了神经灌注缺陷， DPN的血管新生抑制又严重影响了周围神经的血流恢复4 。因此， 通过局部诱导血管新生重建血液循环、增加组织血供，恢复神经组织的营 养支持无疑是改善DPN的新思路。本文就血管新生对周围神经的意义、 DPN的血管新生抑制现象及可能机制、诱导血管新生治疗DPN的研究进 展进行综述。一、血管对周围神经的意义1 .血管与神经的相互作用：神经与血管形成了复杂的网络结构以支配组织 器官并为其提供养分供应，两个网络之间存在明显的重合，神经需要血管 来保证充足的氧气供应，血管需要

4、神经的支配与调节5 。为了维 持高度伴行的结构特征，神经与血管这两个独立的系统，在生长、分化和 导航等方面共享了大量信号和受体，它们相互引导、并排追踪，参与内皮 细胞的增殖与血管新生，也参与调节神经的发生与定向迁移6 。 外周神经元与毗邻神经内膜毛细血管的相互串扰，不仅发生在胎儿期和出 生后的发育期，也发生在整个成年期的神经修复过程中，这种机制维系了 神经、血管各自的生长重塑及血-神经屏障的稳定7 。2 .血管新生对周围神经的意义：血管新生指从预先存在的血管网络形成新 血管。在健康的成年人中,内皮细胞静止排列在血管树上，仅在月经和怀 孕以及压力、损伤、炎症等状况下激活8 。当氧气水平下降时，

5、血管内皮细胞会增殖迁移形成新的血管,以重建血管网络改善组织的氧气 供应。神经的修复再生和血管新生之间存在密切联系。新生血管的形成， 为神经带来了充足营养，促进轴突生长，还能聚集血液中的巨噬细胞快速 清除神经损伤后形成的溃变产物，为新生轴突提供通道9 。此外， 新生血管参与调节不同神经细胞群功能，具有支架和旁分泌的作用，能够 引导轴突延伸，参与内环境稳态的维持10 。一些旁分泌因子，最 初作为促血管生成因子被发现，后期证明它们对神经具有直接的营养作用, 参与轴突的生长延伸、促进神经的存活与增殖，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor , VEGF

6、 )、血管生成素-1 (angiopoietins-1 , Ang-1 血小板衍生生长因子等,这些在血管与神经系统中具有双重作用的分子也被称作血管神经素11 。周围神经损伤后，神经内毛细血管开始增多，新形成的毛细血管数量与轴 突再生程度相关12 。在周围神经再生模型中，以PGP9.5和CD31 对神经纤维和内皮细胞分别标记，发现CD31免疫反应首先出现在损伤部 位，并沿新生神经纤维分布，表明血管新生对神经修复具有支持作用13 。Wang等14 发现坐骨神经修复过程中，16个差异表 达的基因参与了神经再生和血管生成的生物学过程，经验证STAT3、 EPHB3和Cdc42在雪旺细胞和血管内皮细胞中

7、共表达，同时响应了神经 再生和血管生成过程。TheUH等15 证实治疗性的血管新生可逆转 糖尿病导致的感觉神经和运动神经传导速度减退，同时发现血管生成因子 的补充对雪旺细胞的增殖与趋化具有明显益处。二、DPN与血管新生糖尿病的微血管并发症普遍存在血管生成异常，可以在各种组织中观察到 过度或缺陷的血管生成现象，在视网膜病变中主要表现为过度血管新生, 但在皮肤病变、脑血管系统和周围神经病变中多表现为血管新生抑制16 O1. DPN血管新生改变的特点：EbeneZer等3 进行的一项去神经 试验发现，在健康人活检皮肤组织中，血管生长强劲，并先于雪旺细胞和 轴突进入去神经区域，但糖尿病患者的血管生长出

8、现明显延迟、真皮神经 纤维和雪旺细胞的生长明显减慢，证实糖尿病会损害新生血管形成。多项 动物研究对DPN的血管生成异常进行了具体观测，结果显示，与健康动 物相比，DPN大/小鼠坐骨神经功能血管密度更小、直径更短，坐骨神经 VEGF. Ang-1x Arlg-2等促血管新生调节因子含量更低17 。但 部分研究发现，经链腺佐菌素诱导后坐骨神经中VEGF含量有所升高18,19 0这些研究结果并不矛盾，Chavez等20 对DPN 大鼠坐骨神经的血管新生因子按时间顺序进行了观测，发现坐骨神经中缺 氧诱导因子-I ( hypoxia-inducible factor-1 alpha , HIF-1)及其

9、下游 靶基因VEG F、促红细胞生成素等因子含量从链腺佐菌素注射后第2周开 始上升，到第6周达到峰值，随后开始下降，到第10周时降到与第2周 相似水平。Liu等21 也发现，与对照组相比，DPN大鼠坐骨神经 HlF-Ia VEGF水平在第6、12周时表现出截然相反的表达趋势。这些研 究表明,机体确实存在对缺血缺氧的代偿机制，但这种代偿可能在高糖条件下无法长期维持，最终造成了血管新生抑制。由于研究的特殊性，微血管密度的评估在人体的验证难以实现，多数研究 集中在对循环血中血管生成因子的检测。研究发现,糖尿病患者血清VEGF 水平高于健康人,DPN患者的VEGF水平又高于普通糖尿病患者22 0 与动

10、物研究的结果相似，人血清VEGF水平似乎也随着DPN的严重程度/ 病程表现出先上升后下降的趋势，但该结论尚需更多验证23 。BOrire等24 证实DPN患者神经血管增生与神经病变严重程度显 著相关，正中神经和胫神经的可检测血流量随着病变的严重程度上升，并 推测这是神经外膜血管对神经内缺血缺氧的代偿性反应，但遗憾的是神经 内血流的直接检测在人类暂不可行25 。2.DPN血管新生受损的可能机制：DPN血管新生受损的确切机制目前知 之甚少，可能与以下因素有关。HlF-Io促进包括VEGF、Ang-1、Ang-2 以及Tie2在内的多种血管新生基因表达。高血糖增加了脯氨酰羟化酶结 构域蛋白和希佩尔-

11、林道基因蛋白介导的HlF-Ia解,糖酵解的副产物甲 基乙二醛能对HlF-Io进行修饰，降低其转录活性与稳定性，二者共同损害 了 HlF-Ia介导的血管新生26,27 。同时，研究者还观察到高糖 条件下的VEGF抵抗现象，表现为配体（如VEGFA ）表达升高，但受体（如 VEGF受体2 ）信号传导减少，类似于胰岛素抵抗，这种现象严重影响了 血管新生过程。DorenkamP等28 指出此现象是由于甲基乙二醛 累积，激活SHP-2/SRC信号轴，削弱了单核细胞对血管生成刺激的反应 性造成的。一氧化氮(nitric oxide , NO)是血管生成级联反应的重要介 质,能促进内皮细胞增殖和迁移NO减少

12、会损害血管新生过程29 0 内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase , eNOS )是血 管中NO产生的主要来源，DPN造成明显的eNOS信号抑制使NO合成 减少，影响血管新生过程30 。在组织缺血时，内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells , EPC )发生增殖、分化并动员至外周血 液循环，最后归巢于缺血部位，参与新生血管形成31 。高糖环境 严重影响EPC的数目和功能，降低其对缺血的反应性，DPN患者循环基 质细胞衍生因子-1水平降低，EPC转运受损、归巢到局部缺血组织的能力 下降31,32 。最后，血管新生过

13、程还需要内皮细胞通过糖酵解动 员大量能量，6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2 , 6-二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinasefructose-2 , 6-biphosphatase 3 , PFKFB3 )是糖酵解的关键调控因子，VEGF能增加PFKFB3表达以增强内 皮细胞的糖酵解，高糖会降低PFKFB3表达，减少细胞能量供应，影响血 管新生过程33 。三、治疗性血管新生在DPN的应用轴突再生、微血管重建、神经功能修复是周围神经损伤后修复的基本规律 34 o血管结构和血流的恢复已被反复证明是神经系统恢复的一部 分，通过治疗性血管新生促进周围神经血管化从而改善DPN的方法已在

14、 多项研究中得到验证，为DPN的治疗提供了充满希望的新途径。1 .补充VEGF : VEGF是血管新生最重要的诱导因子，针对DPN的血管新 生抑制现象,外源性补充VEGF表现出一定的治疗潜力。Schratzberger 等35 发现接受VEGF-I或VEGF-2基因转移的大鼠在4周内坐 骨神经灌注量和微血管数目显著增加，运动和感觉神经传导速度可完全恢 复正常。3次VEGF质粒转移治疗可使DPN患者的下肢症状在6个月时 明显减轻考虑到VEGF升高有恶化糖尿病视网膜病变与诱发肿瘤的风险, 研究确认了受试者糖尿病视网膜病变没有恶化,追踪1年也没有发生肿瘤 性疾病，但在该研究中，不论治疗组或安慰剂组均

15、出现了包括肢体疼痛、 水肿、肌肉痉挛在内的多个不良事件36 。因此，尽管有效性得到 验证，考虑到VEGF对其他疾病（肿瘤、视网膜病变）可能造成的负面血 管生成诱导以及过多的不良事件，应谨慎考虑VEGF补充剂的临床应用。 此外,必须说明的是,VEGF信号在糖尿病诱导的疼痛性神经病变中起重 要作用，抑制VEGF的表达能够有效阻止糖尿病大鼠机械超敏和热超敏反 应的发展，这种矛盾的研究是VEGF补充作为DPN治疗方法时必须考虑 的问题37 。2细胞移植:细胞移植是治疗DPN的新兴疗法,可移植细胞来源丰富, 如EPCs间充质干细胞（mesenchymal stem cells , MSC 牙髓干细胞 等

16、，能改善DPN的各种症状，效果优于单基因或蛋白质疗法38 。 脐带血来源或骨髓来源的EPC移植表现出对坐骨神经电生理的恢复和神 经血流的改善，但二者作用机制不同：脐带血来源的EPC在肌肉中大量分 化为内皮细胞，增加了坐骨神经血流量；骨髓来源的EPC仅少量转换为内 皮细胞，大量的EPC定位于坐骨神经，沿神经血管分布，增加了神经血管 数目，其作用主要通过上调多种血管生成和神经营养因子（VEGFx脑源 性神经营养因子、成纤维细胞生长因子2、Glil ）并抑制内皮细胞和雪旺 细胞凋亡、促进二者增殖来实现39 。MSC移植后并不会转分化 为内皮细胞，而是上调双重血管-神经营养因子，诱导神经血管恢复，增强 雪旺细胞功能，上调髓鞘形成相关基因（Mbps Ngfr等）和细胞存活 基因Aktl修复髓鞘纤维结构,改善神经再生微环境,