2023年阿尔茨海默病年终盘点.docx

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1、2023年阿尔茨海默病年终盘点2023年阿尔茨海默病（Alzheimers disease , AD ）和其他痴呆 疾病领域取得了重要的里程碑式进展。经过20年失败或争议的研究 探索后，A （ -淀粉样蛋白）作为AD的治疗靶点得到了临床试 验的验证。纵观其取得的临床疗效，也凸显了深入了解疾病机制的必 要性以及早期干预的重要性。但仍存在一些临床问题需要探讨，如何 权衡免疫疗法的安全性和治疗效果？如何选择合适的生物标志物？以 及如何管理痴呆的精神行为症状（BPSD） ?让我们跟随本期最美领 读者特邀嘉宾于恩彦教授，一起回顾2023年AD的年度大事件，翻 开AD治疗领域新的篇章。AD发病机制进展20

2、23年9月28日，Ce期刊同期发表了 5篇AD研究论文，这些研 究共同分析了 AD中发生的基因组、表观基因组和转录组的变化。研 究通过单细胞图谱分析确定了兴奋性神经元亚型之间共享的AD病理 相关改变，揭示高认知功能、痴呆和AD病理的关联”通过研究DNA 损伤如何导致AD的发展，证明了神经元中DSB （ DNA双链断裂） 对基因组稳定性和3D基因组组织的破坏，是神经退行性疾病进展中 的病理步骤。2通过分析小胶质细胞转录组和表观基因组的变化，发现 小胶质细胞状态的动态变化在AD进展中的作用，确定了 AD风险基 因在小胶质状态中的表达，以及AD进展过程中AD风险基因及其调 节因子的差异表达。3研究人

3、员还对AD的表观基因组分析确定了致病 变异，并揭示了表观基因组的侵蚀。4通过系统性的跨疾病和跨物种整 合分析，确定了早期AD在人脑皮层中的病理表现涉及到瞬时细胞状 态。与衰老机制相关的潜在疗法尽管近期一些研究的积极结果标志着AD治疗迈出了重要的一步，但 这些临床试验中减缓认知衰退的临床相关性仍然受到质疑。研究衰老 的生物机制或许可以延缓或治疗AD等与年龄有关的疾病。年龄是散 发性AD的主要风险因素。迄今为止，AD 一直被认为是不可改变的， 老年科学可以改变这种观念，为AD的治疗提供可能的方案。在一项 概念验证一期临床试验中，首次对轻度AD患者进行了抗衰老组合疗 法（达沙替尼和榔皮素）的研究。这

4、项初步研究显示，该组合疗法具 有良好的安全性，而且在AD的几个特征（炎症和淀粉样蛋白生物标 志物）方面取得了令人鼓舞的结果，但这些结果还有待证实。NIA-AA临床诊断指南更新2023年美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA ）于阿 尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了 AD最新诊断标准指南。7本次修订版指南依然强调了从生物学角度定义AD ,而非基于临床表 现，这将推动未来大规模地从生物学角度诊断AD0本次修订版中， 对于生物标志物分类进行了更新。除了传统的ATN以外，新增了 3 类生物标志物：I （炎症机制）、V （血管性脑损伤）和S （ -突触核 蛋白），如图1所示。AD

5、可以通过任何异常的核心AD生物标志物 来诊断，比如A 4240s p-taus A PETx tau PET 旦是未指定生 物标志物的参考值，确切标准还有待进一步研究。关于AD的分期， 本次修订版也提供了生物分期和临床分期两套标准。其中在临床分期 中，增加了 O期的概念，即无临床症状、生物标志物正常但有确定的 相关基因突变的个体。将生物分期和临床分期结合起来可以对个体进 行更加精细的分类，这也将为未来AD的精准治疗提供支持。Biomarker CategOryfluidimagingCore BiomarkersA (Ab proteinopathy)Ab4240Amyloid PETT (A

6、D tau proteinopathy)ptau 181, 217Tau PETNon - specific biomarkers of tissue reaction involved in AD pathophysiologyN (injury, dysfunction, or degeneration of neuropil)NfLAnatomic MR, FDG PETI (inflammation) Astrocytic activationGFAPBiomarkers of non-AD co-pathologvV vascular brain injuryAnatomic inf

7、arction, WMH. abundant dilated perivascular spacesS -synucleinSyn-SAA*图1 :修订版的生物标志物分类。如果一种体液生物标志物只有在脑脊液中测量时才具有信息价值，则用（*）表示；如果在血浆或脑脊液中均具有信息价值，则不添加特定的注释优化生物标志物的选择目前已有的AD早期诊断标志物或为有创检查，或价格昂贵且有资质 要求，尚未得到广泛应用。所以寻找样本容易获取且价格低廉的生物 标志物仍然是AD研究的热点。新的敏感血液检测方法可以检测到tau 蛋白的磷酸化片段（P-tau）,用于辅助临床试验。它们不仅在AD与 其他痴呆形式的诊断中表

8、现出出色性能，还在筛选患者参加疾病修饰 性临床试验方面表现出良好效果，即使在抗A疗法没有临床效果的试 验中也观察到血浆P-tau的显著降低。另外，一种新的tau生物标志 物（含有243残基的tau微管结合区，MTBR-tau243 ）也可能成为 重要的新诊断工具。MTBR-tau243与tau-PET和认知能力密切相关， 但与A-PET无关，因此对不溶性tau聚集体具有很强的特异性。8 值得注意的是，中国学者沈璐教授团队也开展了通过检测AD患者的 血清自身抗体来探索AD新的诊断标志物以及AD病理中新的自身免 疫相关的机制，并取得突破性成果。9研究开始于2015年，经历8年 时间，总共收集了 7

9、67名AD患者、146名MCI （轻度认知障碍）患 者、255名其他神经退行性疾病患者，以及518名健康对照者的血清 样本。通过4个大型队列研究确定了 7种AD的候选血清自身抗体作 为AD诊断的候选生物标志物。AD抗A免疫疗法的现状最近的抗体免疫疗法试验首次明确证明，利用单抗如Lecanemab（仑 卡奈单抗）和Donanemab（多奈单抗）清除AD患者大脑中的A可 在一定程度上缓解AD进展，为A的错误折叠和沉积在AD发病机 制中的重要性提供了临床支持。Lecanemab在CLARlTY研究中（n = 1795 ）,对早期AD患者治疗18个月后，认知能力下降速度 减缓了 27%。同样，Dona

10、nemab 也在 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究 中（n = 1736 ）对早期AD患者表现出了临床获益。在治疗开始后18个月，认知能力下降速度减缓了约35%o虽然这两种抗体均能有效减 轻A负担，但大约20%的治疗者出现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA ) 0 ARIA通常没有症状，并且可以通过滴定抗体剂量来控制, 但在某些情况下会出现严重的治疗反应，这强调了治疗AD时需要权 衡治疗效果与安全性之间的考虑。此外，对于这些疗法在超过18个 月后的长期临床益处仍存在争议。6临床试验设计和实施的差异同样会 影响药物是否最终具有临床疗效，其中很多差异与A清除的时机有 关。在AD的两阶段模型中

11、，A病理最初是疾病的驱动因素，但其相 对影响力会随着后续变化的出现而减弱，包括神经纤维缠结的形成、 炎症、神经变性以及最终的行为障碍。因此，一旦进入第二阶段，仅 靠去除AB可能并不能够有效缓解疾病进展(图2 )。8DFirst disease stageSecond disease stageA deposition(A-PET) J!Neurodegeneration：(CSF/blood NfL),CurrentA trials+ 10SymptomaticimmunotherapyPresymptomaticimmunoprevention图2 : AD的二阶段模型AD相关激越的治疗新突

12、破激越是AD的一种普遍、令人痛苦和负担沉重的表现，包括烦躁不安 或更具攻击性的行为，如尖叫、破坏物体或打斗。抗精神病药物通常 是超说明书处方，用于治疗攻击和激越等症状。虽然这些抗精神病药 物在短期内似乎在治疗攻击行为方面显示出一定的益处，但它们具有 不利影响和其他健康风险，限制了其长期使用。2023年5月23日， 美国食品药品监督管理局（FDA ）批准由灵北公司和大冢公司共同开 发的依匹哌嗖（Brexpiprmaze ）用于治疗AD引起的激越，是首个获 批用于该适应症的药物。在BreXPiPrmaZe其中一项多中心3期临 床试验中，1。研究人员评估了其对AD相关激越患者的疗效和安全性。 研究结

13、果表明，在主要终点上，Brexpiprazole组CMAI（Cohen-Mansfield激越情绪行为量表）总分比安慰剂组有显著改 善。关键次要终点与激越相关临床总体印象量表（CGI-S ）得分较安 慰剂相比表现出统计学意义的改善（图3）。安全性方面， Brexpiprazole组药物相关不良事件（TEAEs ）高于安慰剂组（40.7% vs. 31.0% ）,但不良事件导致的停药率在用药及安慰剂组中比例相似, 耐受性表现良好。3u=seq 3etp CSE53u=seq EoJlJ a6UeiP CSE seBnbsszlA CMAI total scoreB CGI-S score as

14、related to agitation-1.4 .-.-.O 24681012Time, wkNo. of patientsPlacebo116114114112IOS105103Brexpiprazole225221215214208199193图3 :与基线相比，CMAl总分及CGI-S评分的变化盐酸美金刚适应症拓展近日，国家药监局（NMPA ）正式批准了灵北公司盐酸美金刚片（商 品名：易倍申）的扩展适应症申请，适应症范围由原来的治疗中重 度至重度阿尔茨海默型痴呆扩展为治疗中度至重度阿尔茨海默型痴 呆。盐酸美金刚是目前在中国获批的唯一用于治疗AD的N-甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受体

15、拮抗剂，通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导 致的神经元损伤而起作用，全面控制AD的三类核心症状，包括日常 生活能力降低、精神行为异常以及认知功能障碍，能有效延缓AD临 床恶化，提高患者生活质量，减轻照料者的负担，尤其对于中度及重 度患者。总结近期AD研究取得了一系列重要进展，包括抗AB抗体三期临床试验的 成功。然而，尽管取得了显著进展，抗A疗法的临床益处仍然有限, 而且可能仅适用于特定患者群。确定不同类别生物标志物（血浆、脑 脊液和PET ）在临床试验和临床实践中的最佳作用依然是一个重要的 研究领域。同时，针对AD途径中不同机制的联合治疗，以及针对共 病的联合治疗，生物标志物指导的个体化策略也尤为重要。因此，我 们需要更好的诊断指标、更有效的治疗方法和个体化的治疗策略，才 能真正迎接AD领域的光明时代。