2023年免疫性肾炎的研究进展.docx

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1、2023年免疫性肾炎的研究进展IgA 肾病(IgAN )(1 )多种族全基因组关联荟萃分析揭示IgAN易感基因超过30个2023年7月，自然-遗传学发表了迄今最大规模的IgAN跨种族遗传 学研究。研究通过对10 146例IgAN患者和28 751名对照进行全基因组 关联分析(GWAS ) -meta分析，发现了 30个独立的显著风险位点，支 持了 IgAN是一个多基因疾病。较高的多基因评分不仅增加疾病易感性, 也增加其进展至尿毒症的风险。该研究多种分析表明，IgA产生的调节受 遗传控制也是IgAN的关键致病途径。IgAN更多的致病因素来自肾外组 织免疫、造血细胞和肠道黏膜细胞。易感基因富集在一

2、些可干预的细胞因 子配体-受体对，为未来的靶向治疗提供了重要的线索。2023年11月，美国肾脏病学会杂志发表了一项大规模基于外显子芯 片的蛋白编码区变异的关联分析。研究在8529例患者和23 224名健康 对照中进行了三阶段关联研究，识别了一个位于血管内皮生长因子A基因 编码区域的罕见变异(OR , 1.97 ),预测该罕见变异可能引起血管内皮生 长因子A的构象变化，增加其与受体的结合亲和力。位于PKD1L3基因上 的常见变异(OR , 1.16 )也与疾病相关，其风险等位基因与更低的结合 珠蛋白水平相关。该研究发现，罕见变异在IgAN中更强的致病风险，具 体机制尚有待进一步阐明。目前的GWA

3、S研究仍有较多问题尚待解决，比如疾病关联基因的致病性 变异常不明确，因此其具体的分子致病因素尚有待阐明。例如，IgAN的 全部大样本GWAS研究均发现22号染色体MTMR3-HORMAD2-LIF区 域遗传变异与IgAN发病有关，且在全基因组水平，该基因座位的统计学 意义仅次于HLA区域。但是，具体致病基因和机制尚不清楚。2023年9 月，肾脏国际杂志发表MTMR3遗传变异通过TLR9诱导的IgA免疫 参与IgAN的研究。研究者首先通过利用遗传学精细定位研究，鉴定出该 区域参与IgAN发病的易感基因MTMR3存在2个独立关键遗传变异,进 一步通过表达数量性状位点分析和共定位分析、疾病差异基因转

4、录组学分 析、基因型-表型关联分析等，发现MTMR3危险型基因型与MTMR3的 表达水平上调有关，同时与IgAN患者血浆中IgAs IgAI及Gd-IgAI水 平升高呈正相关，提示MTMR3遗传变异可能通过上调MTMR3表达水 平，上调致病性IgA的水平，从而参与IgAN的发病机制。体外细胞实验 中，在DAKIKI细胞中过表达MTMR3后，细胞上清中的IgA水平显著上 调，敲低则下降；Mtmr3全身敲除后小鼠存活正常，但IgA水平明显降 低，肾脏IgA沉积显著减少，肾小球系膜增生减轻。上述工作确认了 22 号染色体的关键致病基因，进一步强调MTMR3表达/功能上调与IgAN IgAGd-IgA

5、1水平升高有关，抑制MTMR3或能成为IgAN治疗的新靶(2 )携带COL4A3-5突变的IgAN特点近年来，COL4A3-5突变相关肾脏病受到广泛关注，除了经典的Alport 综合征，还可以见于局灶性节段性肾小球硬化症、IgAN、囊肿性肾病等。2023年1月，美国肾脏病学会杂志发表了一项研究表明，散发性IgAN 患者肾小球基底膜弥漫变薄与COL4A3. COL4A4和COL4A5基因上的 遗传变异相关。研究将161例病理表现伴有肾小球基底膜广泛变薄tGBM ） 的IgAN患者和年龄、性别相匹配的无基底膜病变IgAN患者和经典薄基 底膜肾病患者进行了比较，发现IgAN-tGBM患者的病情较无t

6、GBM的 IgAN患者轻，但较薄基底膜肾病患者的病情重。通过对122例 IgAN-tGBM患者进行全外显子测序，发现38例患者（31.1% ） COL4A3/COL4A4/COL4A5基因存在37个致病性变异。携带致病性变异 的IgAN-tGBM患者的肾小球基底膜厚度 250 nm的比例更大，肾小球 损伤更轻，而不携带致病性变异的IgAN-tGBM患者表现出更多的IgAN 特征，包括更高的肾小球IgA沉积和更高的Gd-IgAI水平。研究表明， COL4A3-5突变检测对疾病的诊断和鉴别有重要价值，扩展了对Alport 综合征的进一步认识。（3 ）IgAN是器官特异性自身免疫病的假说再次被提出2

7、023年3月，先进科学杂志发表针对系膜细胞的IgA自身抗体重新定 义IgAN的病理机制的研究。研究者通过使用gddY小鼠（一种自发性的 IgAN模型小鼠）发现了生成针对系膜抗原的血清IgA ,其中包括 -Spectrino大多数IgAN患者也表现出对U-spectrin蛋白的血清IgA抗 体。与IgAN患者相似，IgA+浆细胞在gddY小鼠的肾脏中堆积。由浆细 胞克隆产生的IgA抗体具有大量V区突变,并能结合到U-spectrin蛋白 和系膜细胞表面。这些IgA抗体能够识别胚胎肾源性细胞表面的转染和/ 或内源性U-spectrin蛋白，且可以选择性地原位结合肾小球系膜区域。 研究对IgAN中I

8、gA自身抗体及其抗原的鉴定为理解疾病发病机制提供了 新的关键见解，并将IgAN重新定义为组织特异性自身免疫性疾病。(4 )跨尺度光学成像在IgAN中应用2023年2月，肾脏国际杂志发表通过跨尺度光学成像揭示的半乳糖缺 陷IgA ( Gd-IgA )异常的发病动力学的研究。研究者采用光学成像技术, 在BALB/c裸鼠中以优化的空间和时间分辨率直接可视化了 IgA在肾脏中 的沉积。实时荧光成像显示，与从健康个体中纯化的IgA相比，IgAN患 者来源的IgA在肾脏中更易积聚。纵向荧光成像显示，在IgAN患者循环 中升高的Gd-IgA在肾脏内持续时间超过两周，Gd-IgA的稳定沉积导致 肾功能受损，包

9、括白蛋白尿和系膜增殖。该项研究强调了 Gd-IgA异常的 肾脏沉积动力学参与了 IgAN的发病机制。跨尺度的光学成像可能在评估 其他免疫介导肾脏疾病和揭示疾病潜在机制方面具有应用价值。(5 )Toll样受体9 ( TLR9 ) /Toll样受体7( TLR7 )参与IgAN致病机制 2023年11月,肾脏国际杂志发表核甘酸感应TLR9/TLR7可能是IgAN 潜在治疗靶点的研究。研究者使用IgAN小鼠模型及53例IgAN患者的 扁桃体组织来验证TLR7是否以及如何参与IgAN的进展，以及核甘酸感 应Toll样受体(包括TLR9和TLR7 )作为IgAN治疗靶点的潜力。 TLR9TLR7-MyD

10、88-NF-B通路诱导促炎细胞因子,包括白细胞介素-6。 白细胞介素-6上调诱导增殖配体(APRIL ),下调核心1 1 , 3-半乳糖基 转移酶,并促进异常糖基化IgA的合成。IgA形成含有IgA的免疫复合物， 这些复合物积聚在肾小球中，最终诱发肾小球炎症。羟氯唾可以通过防止 TLR9/TLR7与内体中的配体结合并抑制下游信号来抑制异常糖基化IgA 的合成。(6 )基于病理生理机制的新型治疗策略在IgAN取得快速进展Nefecon是一种新型口服布地奈德靶向释放制剂，主要作用于肠道黏膜。 2023年9月,柳叶刀发布了 NefIgArd试验随访2年的最终分析结果。 这项多中心、随机、双盲、安慰剂

11、对照的HI期试3佥，纳入了 364例经肾活 检确诊的成年IgAN患者，入组标准包括估算肾小球滤过率(eGFR )在 35 90 ml( min1.73m2 ),有持续性蛋白尿尿蛋白/肌酊比值(UPCR ) 0.8 g/g或蛋白尿1 g/24 h等。患者按1 ：1随机分配至Nefecon组 (16 mg/d )或安慰剂组接受为期9个月的药物治疗，然后进入15个月 的观察随访期。NeflgArd研究分为A、B两部分：A部分包括9个月盲 法治疗期和3个月停药随访期，以UPCR为主要终点；B部分则包括再延 续12个月的双盲停药随访期,并以整个2年随访期间时间加权平均eGFR 为主要终点。随访两年的结果

12、显示，与安慰剂组相比，服用Nefecon ( 16 mg/d ,9个月疗程)的IgAN患者肾功能下降速度平均延缓了 60%以上， 蛋白尿减少了约30%o两组间的安全性相似,没有报告与治疗相关的死亡。 Nefecon治疗期间最常报告的治疗中出现的不良事件是外周水肿、高血压、 肌肉痉挛和座疮等不良反应。NefIgArd试验最终分析结果证实,Nefecon 可为IgAN患者带来延缓eGFR下降、降低蛋白尿的长期获益。Sibeprenlimab是一种可结合并中和APRIL的人源化IgG2单克隆抗体。 2023年11月，新英格兰医学杂志发表了 Sibeprenlimab治疗IgAN 的口期临床研究结果。

13、在这项第2阶段的多中心、双盲、随机、安慰剂对 照试验中，研究者以1 ： 1 ： 1 ： 1的比例，将活检确诊的接受标准治疗但疾 病进展风险较高的IgAN成人患者随机分配到2 mgkgs 4 mg/kg或8 mg/kg静脉注射Sibeprenlimab的试验组或安慰剂组，持续12个月。主要终点是第12个月对数转换的UPCR较基线的变化。次要终点包括第 12个月eGFR的变化和安全性。研究数据表明，同安慰剂相比，IgAN患 者接受了 12个月的Sibeprenlimab治疗后，尿蛋白水平明显下降。在第 12个月，相较于基线，接受2 mgkgs 4 mg/kg和8 mg/kg剂量的 Sibepren

14、limab及安慰剂控制组患者UPCR的几何平均比值降幅分别为 47.2%s 58.8%s 62.0%和 20.0%o 对比安慰剂组，Sibeprenlimab 组患 者的eGFR保持稳定，而安慰剂组则下降了约7.4 ml/( min1.73m2 )o 该研究表明，在IgAN患者中，使用Sibeprenlimab治疗12个月后，蛋 白尿的减少幅度明显大于安慰剂组。两组不良事件发生率差异无统计学意 义。泰它西普(Telitacicept)是一种靶向B细胞和浆细胞上B淋巴细胞刺激 因子和 APRIL 融合蛋白。2023 年 3 月 Kidney international reports 发 表了

15、TelitaCiCePt治疗IgAN的II期临床研究结果。在这项第2阶段双盲、 随机、安慰剂对照试验中，患者按照1:1:1的比例随机分入皮下注射 Telitacicept 160 mg、240 mg和安慰剂组，持续24周。主要终点是第 24周时24 h蛋白尿相对于基线的变化。次要终点包括24 h蛋白尿、eGFR 以及IgA. IgG和IgM水平的变化和安全性。研究数据表明，在24周治 疗结束时,Telitacicept 240 mg组患者的24 h蛋白尿较基线下降了 0.889 g/d ( 49% ),并且在160 mg组中观察到减少0.316 g/d ( 25% )o Telitacicep

16、t 240 mg 组和 160 mg 组患者的平均 eGFR 增加 2.34 ml/ (min1.73m2 )和 4.32 ml/( min1.73m2 ),而安慰剂组降低 5.70 ml/ (min1.73m2 )o 与安慰剂组相比，16Omg 和 240 mg 组的 Telitacicept 血清免疫球蛋白水平显著降低，包括IgA、IgG和IgM。两组不良事件发 生率差异无统计学意义。Iptacopan（ LNP023 ）是一种与B因子特异性结合近端替代补体抑制剂。2023年10月，肾脏国际发表了 IPtaCOParl治疗IgAN的II期临床研 究结果。在这项第2阶段的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，参 与者每天两次接受 IPtaCoPan （ 10 mg、50 mg、100 mg、200 mg ）或 安慰剂，持续3个月（第1部分）或6个月（第2部分I主要终点是第 3个月的UPCR较基线剂量反应关系。次要终点包