代谢相关脂肪性肝病无创血清学诊断的研究进展2023.docx

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1、代谢相关脂肪性肝病无创血清学诊断的研究进展2023摘要代谢相关脂肪性肝病是以代谢异常相关的肝脂肪变性为特征的慢性肝病， 可进展至代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,甚至肝细胞癌。目前， 肝活组织检查仍是诊断的金标准，但由于肝活组织检查的有创性和并发症 风险，开发血清学诊断指标以实现无创性诊断是近年来研究的热点。现对 目前研究较充分的脂肪肝无创性血清学诊断指标进行综述。代谢相关脂肪性肝病 metabolic associated fatty liver disease, MAFLD ) 在世界范围内包括我国高度流行，其带来的不良后果也日益显现。MAFLD 具有复杂的疾病谱，可以分为单纯性脂肪肝

2、、代谢相关脂肪性肝炎(metabolic-associated Steatohepatitis, MASH )和肝硬化 3 个阶段。 虽然单纯性脂肪肝也增加患者的总体死亡风险，但是MASH和肝纤维化 是更加重要的预后因素，也是药物治疗的指征。由于肝穿刺病理学检查的 局限性，寻找无创性诊断指标是目前临床诊断迫切需要解决的问题。现对 主要针对MASH和肝纤维化的无创性血清标志物进行综述，以帮助医生 了解最新进展。一、MASH血清学无创诊断指标1 .细胞角蛋白 18 ( serum Cytokeratin 18, CK18 ):CK 18是主要由腺上皮表达的一种I型细胞角蛋白，是肝细胞膜骨架重要 的

3、组成部分。在肝细胞凋亡过程中，半胱氨酸蛋白酶CaSPaSe裂解CK18 产生可以被检测的片段M30和M65 ,主要反映肝细胞的凋亡和坏死，是 研究最多的MASH指标。一项荟萃分析1发现M30和M65诊断MASH 的敏感度、特异度和受试者操作特征曲线下面积（AUC ）分别为 0.75/0.77/0.82和0.71/0.77/0.80。但一项最新纳入了 14个队列的跨国 多中心研究结果显示2 , CK18-M30截断（CUt-Off）值275.7 U/L诊断 MASH的AUC为0.75 ,敏感度（55% ）和阳性预测值（59% ）均不理想， 表明其对MASH的诊断价值有限。2 .成纤维细胞生长因子

4、（fibroblast growth factor z FGF ） 21 :FGF21作为一种多肽激素，主要来自于肝脏，其血清水平与肝脏脂肪含量 和MASH风险增加相关。He等1对25项研究进行Meta分析后发现 FGF21诊断MASH的敏感度和特异度为0.62和0.78。基于FGF21开发 的新指标脂肪变性的代谢应激指数，包含了腰臀比、FGF21、FGF19、脂 联素与瘦素比值、胰岛素、白蛋白、甘油三酯、总胆固醇和丙氨酸转氨酶。 在训练集和验证集的AUC分别为0.886和0.825 ,是MAFLD进展为严 重脂肪变性更好的预测指标。止匕外，CK18联合FGF21 ,再结合两个或 以上标志物（

5、如脂肪酸结合蛋白）所构成的诊断模型CBP在区分MAFL 和 MASH 表现出更高的准确性（AUC=0.94,95% CI : 0.92-0.96 ）o 3 .血清循环miRNA :基因和蛋白表达谱的差异分析也是识别MASH的重要手段。与MAFL相 比，MASH的循环miRNA表达谱显著不同，Kim等的研究表明血清 循环 miRNA (miR-21-5ps miR-151a-3px miR-192-5p 和 miR-4449) 的组合显示出令人满意的MASH诊断准确性(AUC =0.875 )o外部验证 也证实MASH的诊断准确性相似(AUC= 0.874 )o这表明血清循环 miRNA的联合模

6、型可作为MAFLD中MASH诊断的新型生物标志物。4 .髓系细胞触发受体 2 ( rigger receptor expressed on myeloid cellszTREM2):TREM2是一类细胞表面受体蛋白，参与肝脏炎症等病理改变，与MAFLD 进展密切相关。lndira等5对肝活组织检查证实MAFLD的训练队列(n = 48 )和验证队列(n = 170 )分析后发现血浆TREM2对MASH具有较高 的诊断准确性，AUC分别为0.92、0.83o TREM2 38 ng/ml和65 gml分别是排除和纳入MASH的最佳CUt-Off值。止匕外，TREM2水平 和组织学特征(脂肪变性、

7、小叶炎症和球囊化)密切相关，提示TREM2 可能是MASH可靠的诊断标志物。5 .脂质钙调蛋白 2 (lipocalin-2z LCN2 ):近年来转录组分析发现LCN26是MASH模型中参与显著失调的关键基因。MAFLD患者血清LCN2水平明显升高，且与脂肪变性、小叶内炎症和NAS相关，对MASH诊断的敏感度、特异度和AUC分别为93.5%100%98.7% ,是监测MASH起始和进展的有价值的生物标志物。6 .其他MASH诊断模型：除了上述指标 还有很多血清学诊断模型用于鉴别MAFL和MASHoHAIR 评分是一种基于高血压、丙氨酸转氨酶和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR ) 预测MASH的

8、无创评分。当评分2时，预测MASH的AUC为0.9 ,敏 感度和特异度分别为80%和89%o然而，该模型目前仅适用于人体质量 指数35kgm2的患者口。ION模型包含腰臀比、甘油三酯、丙氨酸转 氨酶和HOMA-IR指标，Younes等8对ION模型进行外部验证后发现 其对NASH的诊断准确性不如之前报道9(敏感度、特异度和AUC分别 为92%60%88% )那么令人满意，敏感度、特异度和AUC分别为 28.0%92.0%68.7%o该模型在肥胖MAFLD受试者中显示出稍好的诊 断准确性(AUC=O.700)。WU等10使用acMASH 计算公式为天冬氨 酸转氨酶(U/L) /血清肌肝(mmol

9、L) 10对MAFLD的诊断效果进行了 前瞻性衍生和全球验证研究，结果表明衍生队列中acMASH识别MASH 的AUC为0.818该指数4.15可排除MASH(敏感度91 %特异度48%、 阴性预测值83% ), 7.73纳入MASH的敏感度、特异度和阳性预测值分 别为91% , 53% , 85% ,验证队列也表现出良好的应用价值。此外，还有 很多预测MASH的模型在开发和验证中。二、MAFLD肝纤维化血清学无创诊断1 .单个血清学标志物：（1 ）PR0-C3: PRdC3在MAFLD纤维化的识别中意义重大。Tang等11 对851例经肝活组织检查证实的MAFLD患者进行研究后发现血清 PR

10、0-C3在肝纤维化的各个阶段逐步升高,并与进展期肝纤维化相关（P 0.001 ）o PRO-C3评估进展期肝纤维化AUC为0.797 ,且具有高敏感度（81.6% ）和高阴性预测值（96.2% ）,体现了较好的诊断价值。另一项纳 入517例肝活组织检查证实MAFLD患者的CENTAUR试验中12也发现 纤维化NSAH患者PRO-C3显著升高且PRO-C3可随着纤维化程度的增 加而增加，其检测显著纤维化（F2 4 ）和进展期纤维化（F3 4 ）的AUC 分别为0.71和0.73。这项试验展示了 PRO-C3作为纤维化的直接标志物 的优势，其不受性别、年龄、人体质量指数或种族的影响，可用于临床试

11、验患者的预筛查，以避免不必要的活组织检查。（2）WFA M2BP : 2013年，紫藤凝集素阳性mac-2结合蛋白在日本首次被发现，随后在其 他地区得到广泛研究。Ogawa等13在165例肝活组织检查诊断的 MAFLD患者中分析其在诊断纤维化方面的效能后发现,使用CUt-Off值为 0.83 ng/ml时，其诊断F2的AUC为0.832o另一项研究14表明紫藤 凝集素阳性mac-2结合蛋白预测进展期纤维化（F3 4）的最佳CUt-Off值 为137灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为75.0%s 79.4%s 39.1 %s 94.7%和78.7%o将紫藤凝集素阳性mac-2结

12、合蛋白（ 1.37）与FIB-4 （之2.80 ）相结合后，特异度、阳性预测值和准确度分别 为100%、100%和93% ,显著提高了进展期纤维化的诊断性能。（3 ） IV 型胶原 7S (type IV collagen 7Sz T4C7S): T4C7S 与 MAFLD 肝纤维化分 期诊断准确性的最新meta分析15共纳入1 475例MAFLD患者，结果 显示对于纤维化 F1 ( n = 849 )患者使用CUt-Off值为4.6 ng/ml时， 敏感度、特异度、AUC 分别为 0.79,0.69,0.80o CUt-Off 值为 4.9 ng/ml 时诊断纤维化 F2(n = 1 090

13、)的敏感度、特异度、AUC分别为0.78 , 0.78 , 0.84o CUt-Off 值为 5.4 ng/ml ,纤维化 F3 ( n = 1311 )敏感度 为0.82 ,特异度为0.81 , AUC为0.83。而纤维化 F4 ( n = 753 )时， 使用CUt-Off值6.6 ng/ml z敏感度、特异度、AUC分别为0.85 , 0.81 , 0.85o由此可见，血清T4C7S CUt-Off值水平越高，则诊断MAFLD纤维 化严重程度的敏感度越强，血清T4C7S水平对MAFLD患者纤维化分期 具有良好的诊断准确性。(4血栓反应蛋白2( thrombospondin-2z TSP2

14、 TSP2可促进胶原/纤维蛋白的形成，全转录组分析将TSP2列为MAFLD 纤维化中上调程度最高的基因之一。TSP2水平与球囊化(r = 0.56 , P 0.001 )和纤维化分期(r = 0.53 , P 0.001 )中度相关。213例活组织 检查证实的MAFLD患者的血清TSP-2表达在MASH中明显高于MAFL , 并与纤维化分期平行增加，且TSP2在预测进展期纤维化的AUC为 0.85616o 止匕外，与 CK-18M30、透明质酸、T4C7Ss APRIs FIB-4 相 比，NAS评分与TSP2的相关性最好(r = 0.52s P 0.001 ) 17 z表明 其在MAFLD/

15、MASH领域具有较好的应用前景。(5 )miRNA Iopez-Riera 等18验证了 6种与MAFLD严重程度或纤维化相关的miRNAs (miR-34ax -192s -27bs -122s -197 和-30c ),发现在预测 MAFLD 纤 维化能力方面，最好的单个指标为miRNA-30c (AUC=0.72 ), miRNA比 值中如-27b 30c 和-27b197 表现稍好（AUC = 0.77 和 0.75 ）o 与 FIB-4 相比，miRNA比值-27b197显示出更高的敏感度（83%比72% ）。目前 miRNA在识别MASH方面表现出比传统血清标志物更好的诊断潜力，并

16、 且可以补充和改进当前的诊断指标，但该领域的研究仍处于开发状态。2.多参数模型：（1） NIS4: 2017年Harrison等在欧洲国际肝脏大会上报道了 NIS4 （miR-34a-5ps -2巨球蛋白、YKL-40和糖化血红蛋白）用于识别纤维 化MASH患者（NAS4 ; F2 ）的优势，CUt-Off值为0.425 5 ,其敏感 度及特异度分别为73.12% , 78.15%o 2018年该研究小组在美国肝病研 究学会（AASLD ）会议上进一步报道了针对714例纤维化MASH患者的 研究结果，表明NIS4可不受年龄、，性别、糖尿病或肥胖的影响，在cut-off 值为0.7时，灵敏度为52% ,特异度为90%19o 2020年Harrison等 继续通过纳入239例来自国际GOLDEN-505 2b期临床试