2024益生菌在儿童抗生素相关性腹泻应用进展.docx

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1、2024益生菌在儿童抗生素相关性腹泻应用进展摘要抗生素相关性腹泻（AAD ）是抗生素治疗后的常见并发症，其特征是 肠道微生物群破坏，引起肠道短链脂肪酸（SCFA ）水平降低，滞留于结肠 的碳水化合物和胆汁酸增加，水和电解质吸收改变，最终导致腹泻。许多 随机对照试验都显示了益生菌在预防AAD方面的益处。尽管已经报道了 益生菌不良事件，但益生菌仍被广泛认为是AAD和其他胃肠道疾病安全 且廉价的预防性治疗方案。文章主要就目前国内外关于益生菌干预儿童 AAD作一综述,以指导益生菌合理应用。关键词益生菌；抗生素相关性腹泻；预防；治疗；儿童抗生素相关性腹泻（AAD ）是指在排除其他病因的情况下，与抗生素治

2、疗 相关的腹泻,其病程可发生在抗生素治疗开始到治疗结束后2个月，几乎 所有口服和静脉注射的抗生素治疗都可能导致AAD但以对厌氧菌且吸收 不良的广谱抗生素如克林霉素、第三代头胞菌素类和阿莫西林-克拉维酸） 为主1 -3 o国外数据显示住院儿童AAD发病率为22.6%80.0% 4 , 国内数据显示住院儿童AAD发病率为16.80% 70.59% 5-6 o临床上， 轻度AAD可仅表现为轻度腹泻,重度AAD除腹泻外,可伴随发热、脱水、 脓血便以及伪膜性肠炎和中毒性巨结肠等7 o AAD的发生率和严重程 度与抗生素的种类、使用时间、患者的健康状况以及患者所接触的病原体 类型有关。AAD是由于抗生素改

3、变患儿肠道菌群的多样性和丰度,造成肠道微生态紊 乱，导致机体抵御病原微生物入侵的能力下降8 和内源性条件致病菌 的过度生长9-10 ,其中最突出的是艰难梭菌的大量繁殖。艰难梭菌相 关性腹泻（CDAD ） 一般会出现1次或多次复发11,还可导致院内感 染传播。因此，AAD可能导致儿童住院时间延长、医疗费用增加和其他并 发症，造成巨大的公共卫生负担口 2 O益生菌可以调节肠道菌群、恢复 菌群多样性，运用其防治AAD已成为近年来的研究热点。本文就益生菌 在儿童AAD中的研究进展进行综述。1益生菌预防AAD的机制益生菌是指给予足够数量、会给宿主带来健康益处的活的微生物13。 益生菌是通过维持微生物菌群

4、的平衡、创造有利的肠道微环境来发挥其益 处。益生菌预防AAD的主要作用机制包括增强免疫力、增加肠道屏障的 完整性、产生抗菌物质、调节肠道菌群、调控肠道中的营养代谢、增加吸 水性和减少机会性病原体。1.1 增强免疫力益生菌已被证实可通过增加促进分泌性免疫球蛋白A 的产生来增强体液免疫反应，同时还可以刺激非特异性免疫应答，如激活 树突状细胞（DC CD4T细胞调节免疫14,此外益生菌可产生多种 分泌化合物，如双歧杆菌胞外多糖15和乳杆菌蛋白16都具有免疫 调节作用。1.2 增加肠道屏障的完整性 肠道屏障是由黏液层、共生细菌、上皮细胞 和固有层中的免疫细胞组成的防御系统。肠上皮细胞通过连接蛋白构成紧

5、 密连接，对肠道致病微生物构成一个物理屏障，当抗生素使用后，紧密连 接受损，肠上皮通透性增加，导致肠漏。肠漏是许多胃肠道疾病发展的关 键，例如肠易激综合征、炎症性肠病和乳糜泻等。益生菌可以上调ZO-1 和OCdUdin蛋白的合成，从而保护肠道屏障的完整性17 O研究发现高 剂量的脆弱双歧杆菌ZY-312 （每日剂量109CFU ）能增加Z0-1和 Occludin连接蛋白的合成18 O野生型植物乳杆菌（但不是车前草素缺 乏的突变菌株）会增加肥胖小鼠的肠道Z0-1合成19 O Akkermansia mucinophilia合成的外膜菌相关蛋白，也可以改善肠道屏障20 01.3 产生抗菌物质益生

6、菌产生多种物质,对革兰阳性和革兰阴性细菌都 有抑制作用。这些物质包括过氧化氢、细菌素和有机酸等。这不仅可以减 少致病菌的数量，还可以改变细菌代谢并限制毒素的产生21-22 o1.4 调节肠道菌群抗生素会严重破坏肠道菌群的正常组成和生理功能, 并且停止抗生素给药后损害会持续很长时间23 0益生菌的使用已被证 明可以恢复肠道菌群失调。益生菌可以通过产生乳酸和乙酸盐等有机酸或 为产生短链脂肪酸SCFA的细菌提供更友好的环境这减少了细菌易位， 改善紧密连接完整性，并刺激黏蛋白产生，调控菌群平衡24 01.5 调控肠道中的营养代谢抗生素介导的肠道微生物组重塑也会导致 肠道代谢组的显著改变25 ,主要是S

7、CFA水平的降低26-27 o 丁酸 盐、丙酸盐和乙酸等SCFA是胃肠道细菌碳水化合物代谢的主要终产物, 约占人类每日热量需求的10% 28 OSCFA生物合成的减少可能导致AAD , 因为这些化合物促进NaCI和水的吸收26 0研究证实在小鼠中，鼠李 糖乳杆菌GG （ LGG ）能有效预防抗生素诱导的肠道损伤以及维持SCFA 受体（GPR109a ）活性，提高肠道SCFA浓度29 ;嗜酸乳杆菌分泌的 ATCC4537化合物能够防止致病性大肠杆菌抑制Caco-2细胞对丁酸盐的 摄取30 ;肠道中益生菌生长可能导致未消化碳水化合物水平降低，从 而降低渗透梯度破坏引起的腹泻风险26 ,并为其他肠道

8、细菌提供用于 丁酸盐和丙酸盐等SCFA合成的底物31 o1.6 增加吸水性 水通道蛋白（AQP）是在许多组织中表达的水通道膜 蛋白，AQP1、3、4和8主要在结肠中表达。致病菌会破坏这些蛋白质， 增加粪便中的水分含量，并导致脱水。益生菌已被证明可以增加水通道蛋 白的表达，从而增加结肠中的吸水率18o1.7 减少机会性病原体益生菌通过产生细菌素等抑制物,阻断肠上皮表 面的黏附位点和竞争消耗有限的营养物质来减少致病菌的数量32-33 o 益生菌共聚集的能力可以形成保护屏障，防止致病菌在上皮上定植。研究 表明健康志愿者服用阿莫西林-克拉维酸7 d同时摄入布拉氏酵母菌 CNCM 1-745时，能减少大

9、肠杆菌过度生长34 o2益生菌在儿童AAD中的应用大量数据表明，益生菌在儿童AAD的预防和治疗中疗效显著。一篇关于 益生菌预防儿童AAD的系统综述研究发现,33项随机临床试验，涉及6352例儿童受试者（3 d至17岁）,其接受了益生菌和抗生素联合使用， 以期预防AAD 35 o参与者接受益生菌（乳杆菌、双歧杆菌、链球菌或 布拉氏酵母菌单独或联合）和安慰剂干预，分析表明，益生菌对预防AAD 有一定的作用35 0 AAD在益生菌组中的发生率为8% （ 259/3232 ）, 而对照组为19%（ 598/3120 ）,显示出AAD发生率中度降低（减少11 % ）35o艰难梭菌感染所致的儿童严重腹泻，

10、称为CDAD,数据同样表明，益生菌 在预防CDAD发生率方面明显优于安慰剂，差异有统计学意义36 0艰 难梭菌是医院和社区获得性AAD的主要原因，作为世界各地日益严重的 健康问题，艰难梭菌感染与高昂的医疗费用密切相关，其发生率和病死率 均出现上升趋势37 o益生菌已被提出用于预防和治疗艰难梭菌相关性 腹泻。补充益生菌已被证明可显著降低接受抗生素治疗的患者（尤其是住 院患者）发生艰难梭菌相关性腹泻的风险，因其可减少艰难梭菌的定植 38-39 0益生菌治疗AAD疗效方面，一项系统综述研究证实，不论是单独使用益 生菌或益生菌联合常规治疗，在减少腹泻持续时间、治疗儿童AAD的总 有效率、缩短平均住院时

11、间、改善腹泻严重程度等方面均优于安慰剂和常 规治疗，差异有统计学意义（P24月龄。对于24月 龄的受试者，益生菌组AAD总发生率为9% ( 50/580 ),而安慰剂组或无 治疗组 AAD 总发生率为 25%( 136/547 RRo.37 ,95% CI 0.26 0.53 ; P=0.24 ; 12=26% )35o对于24月龄的参与者，益生菌组AAD总发 生率为8% ( 193/2354 ),而安慰剂组或无治疗组AAD总发生率为17%(390/2271 I RR 0.50 z95% CI 0.39-0.66 ;P=0.0006 ;I2=54% I 35 o 不同年龄组比较，差异无统计学意

12、义(P=0.18,12=43.3% )35o 3益生菌的选择、剂量和疗程目前国内使用的益生菌种类与国外不尽相同，菌株与国外明显不同。国外 指南强烈推荐布拉氏酵母菌或LGG单菌制剂来预防儿童AAD ,而多种益 生菌制剂如乳酸芽泡杆菌/嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌/保加利亚乳杆菌、嗜 酸乳杆菌/婴儿双歧杆菌、LGG/BB-12/嗜酸乳杆菌La-5等预防儿童AAD 均提示证据不足36 O而2019年的系统综述研究表明，双歧杆菌属、 丁酸梭菌属、乳酸杆菌属和乳球菌属等单菌制剂或复合菌制剂亦有较好的 预防作用35 o对于CDAD的预防多数推荐使用布拉氏酵母菌44-45 0 目前国内使用的益生菌有20余种，推荐

13、布拉氏酵母菌、酪酸梭菌二联活 菌散、双歧杆菌三联活菌散/胶囊、枯草杆菌二联活菌颗粒等46 应用 于儿童AAD的预防。3.1 单种益生菌干预与安慰剂或未治疗相比,无论使用益生菌的原因如 何（即作为根除幽门螺杆菌或其他原因的一部分），儿童单独服用LGG可 降低AAD的风险，从23%降至9.6% ,但LGG对儿童CDAD风险的改善 似乎意义不大36 0 2015年一项包含荟萃分析的系统综述表明，与安慰 剂或未治疗相比，无论使用益生菌的原因如何，儿童单独服用布拉氏酵母 菌可降低腹泻风险，从20.9%降至8.8% 47 o布拉氏酵母菌的使用也降 低了儿童发生CDAD的风险46 o同样一项系统数据综合分析

14、35, 6 项应用LGG预防儿童AAD研究（n=686 ）的综合结果显示,LGG对AAD 的保护作用差异有统计学意义。综合而言8% （ 27/345 ）的LGG儿童参 与者出现腹泻,而对照组为22%（ 76/341 ）,差异有统计学意义（RR 0.37, 95% CI 0.24 0.55 ; P=0.0001 ; 12=0% X 布拉氏酵母菌预防儿童 AAD 的汇总研究(n=3165 )结果也有统计学意义，表明其也具有保护作用。 8% ( 125/1620 )的布拉氏酵母菌参与者出现腹泻，而对照组为21%(329/1545 ),差异有统计学意义(RR 0.36 , 95% CI 0.24 0.54 ; P=0.0001 ; 12=76% ) 35 03.2 多种益生菌混合制剂干预 研究证