2024糖尿病肾脏疾病的治疗与进展.docx

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1、2024糖尿病肾脏疾病的治疗与进展糖尿病肾脏疾病（DKD ）是糖尿病引起的肾脏损害，是慢性肾脏病（CKD ） 的主要原因，约40%的2型糖尿病（T2DM ）患者和30%的1型糖尿病（TlDM）患者发生DKD ,给患者及社会造成了巨大的负担。因此，临床迫切需要优化DKD管理流程,探寻针对疾病机制的新疗法, 降低疾病的残留风险，以减缓肾衰竭（KF ）的进展，并减少相关的心血管 事件风险（CV IDKD管理的循证实践指南所有糖尿病患者都受益于适当的血糖调控、血压控制、血脂管理、营养干 预、戒烟和定期锻炼。DKD患者的亚组受益于其他干预措施，包括肾素- 血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）抑制剂（RA

2、ASi）和钠-葡萄糖共转运蛋 白2抑制剂（SGLT2i）等药物。生活方式的改变生活方式的改变对确保DKD患者可持续的非药物性获益很重要。尽管在 设计和实施随机对照试验（RCT）以评估生活方式改变对临床结果的影响 存在一定挑战，但多项观察性研究结果均表明，定期体育活动和均衡饮食 可产生更好的临床结果。KDIGO 2021指南建议未接受透析的DKD患者每日摄入蛋白质0.8 g/kg , DKD患者透析时每日摄入蛋白质1.01.2gkg ;建议DKD患者每日钠摄 入量 2克。体育活动被证实对减轻体重、提高机体对胰岛素的敏感性等 有益，DKD患者每周应进行至少150分钟的中等强度体力活动。尽管DKD患

3、者常因功能障碍而被限制活动，但鼓励患者进行有规律的、 适应性的体育活动可能会产生更好的临床结果。降脂与无CKD的糖尿病患者相比，DKD患者心血管风险更高。DKD患者血脂 异常治疗建议与CKD人群相似。一般情况下，年龄 50岁、估算的肾小 球滤过率（eGFR） 60mhmin-1 1.73m2） -1s血脂异常的患者均应 开始进行降脂治疗，包括他汀类药物单用或他汀类药物与依折麦布合用。 对于1849岁的未透析CKD患者,开始使用降脂药物的时机应结合其他 心血管危险因素，如既往心血管事件史、非致死性急性心肌梗死或糖尿病。血压控制DKD患者的血压控制建议与CKD患者类似。高血压病的非药物治疗包括 定

4、期体育活动和限制每日钠摄入量。在药物干预方面，最近的高血压指南 与之前的指南相比强调了较低的目标，并扩大了 RAASi对CKD患者的适 应证，以延缓CKD进展。CKD患者应早期开始使用RAASi药物，并滴定 至最大耐受剂量。即使在没有蛋白尿的个体中，仍建议RAASi是CKD患 者高血压管理的合理选择。盐皮质激素受体（MR潴抗剂（MRA与RAASi 联用可有效控制高血压、显著降低尿蛋白水平。建议对CKD患者采用更严格的收缩压控制指标如通过标准化诊室测压， 收缩压应控制在120 mmHg以下。同时需注意，预期寿命较低或有不良 事件（如症状性低血压）风险的患者应有个体化目标。RAASi是DKD治 疗

5、的基石之一，出现蛋白尿的患者CKD进展显著降低。DKDx高血压病 和蛋白尿患者应早期启动血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 口受体拮抗剂（ARB ）o无高血压病但有蛋白尿的DKD患者应考虑开始使 用RAASi治疗。但临床中CKD患者停用RAASi很常见，并与更差的预后 相关。因此,当患者暴露于轻度不良事件时应尽量避免停用RAASi药物， 特别是当存在轻度高钾血症、可逆性低血压和低血容量情况下的急性肾损 伤（AKI）等可逆性原因时。血糖控制血糖控制是减少糖尿病患者大血管.并发症的关键干预措施。早期强化血糖 控制已被证明可减少新诊断糖尿病患者的糖尿病并发症发生。然而,在进 展期糖尿病患

6、者中，强化血糖控制并没有显示出能降低大血管或微血管并 发症发生率，而在CKD患者中，强化血糖控制往往导致低血糖，进而可 能导致较高的死亡率。DKD患者血糖管理应重视生活方式改善和药物治疗的平衡,患者应每周进 行至少150分钟的中至高等强度的体育活动，改善营养状况的同时实现可 持续的体重减轻。平衡个体因素与临床目标，可使患者受益同时实现医疗 干预的价值最大化。KDIGO 2021指南建议，对于未接受肾脏替代治疗患者，DKD的糖化血 红蛋白(HbAIC)治疗靶点为6.5%8.0% ,强调个体化靶目标，降糖靶 目标根据患者年龄、病程、并发症等因素综合考虑。在药物治疗方面，KDIGO 2021指南推荐

7、使用二甲双弧联合SGLT2i治疗 大多数糖尿病和CKD患者。二甲双服历来作为治疗T2DM的一线药物, 其安全性高、成本低降糖作用良好,可减少体重增加，预防微血管并发症。二甲双胭被认为是治疗eGFR30 mlmin-1( 1.73m2 ) -IDKD患者的一 线药物。SGLT2i是一种治疗T2DM患者DKD的新模式，尤其适用于eGFR 25mlmin-1(1.73m2)-1的患者。SGLT2i在高危糖尿病患者中可显著改 善大血管和微血管的不良预后特别是对患有CKD和心血管疾病的患者。针对使用上述治疗方案仍不能达到血糖控制目标的DKD患者，KDIGO 2021指南建议使用胰高血糖素样肽（GLP ）

8、受体激动剂（GLP-RA ）o GLP-1 是一种肠促肠肽激素，可增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，减缓胃排空, 促进早期饱腹感，从而减轻体重。GLP-RA已被证明可改善T2DM患者 的大血管转归。在改善肾脏预后方面，几个GLP-RA试验结果均显示这类 治疗可能通过减少蛋白尿从而减缓DKD的进展。DKD的治疗新进展MRAMR是在身体的许多组织和细胞（肾脏、心脏、成纤维细胞和免疫细胞） 中表达的核受体，MR过度激活会导致心肾疾病的炎症和纤维化。阻断 M R过度:激活是DKD患者的重要治疗策略之一，M RA正是一类以M R 为治疗靶点的药物。非奈利酮是新型选择性非笛体盐皮质激素受体拮抗剂，具有非苗体结

9、构, 使其能够以独特的机制与MR结合，以抑制参与肥厚、促炎和纤维化基因 表达的转录辅助因子的募集。非奈利酮已被证明在降低DKD患者的心肾结局方面具有很好的作用。内皮素（ET）受体拮抗剂（ET-A ）ET是一种血管收缩多肽，参与了 DKD几个关键环节的发病机制，包括胰 岛素抵抗、高血压、炎症和纤维化。在肾小球血流动力学方面，内皮素可 增加肾小球压力,并与蛋白尿有关。ET-A已被证明可降低蛋白尿和血压。选择性的短期ET-A药物，如阿曲生坦可能在肾脏保护作用的同时减少不 良事件发生，这已在SONAR研究中进行了测试。阿曲生坦虽有望成为 T2DM和DKD的治疗药物，但存在因液体潴留、贫血和心力衰竭住院

10、的 风险，尚不清楚其是否利大于弊。抗炎/抗纤维化药物Janus激酶与转录信号转换器和激活因子（JAK-STAT ）通路在DKD的炎 症反应中有重要作用，并在肾小球和小管间质细胞中驱动多种趋化因子和 其他促炎因子的表达，这一途径是由肾细胞（系膜细胞、足细胞和肾小管 上皮细胞）的高血糖诱导。低糖基化终末产物（AGE）饮食饮食和内源性AGE可增加糖毒性，小鼠饮食中过量摄入AGE会导致糖尿 病、胰岛素抵抗和肾损伤，相反，低AGE饮食可预防这些疾病。饮食中 AGE是一个潜在的可改变目标，因为低AGE饮食很大程度上是基于食物 制备方法，其极易融入许多饮食模式。高温和干燥条件下的烹饪方法会产生大量的AGE

11、,特别是在动物性和高脂 肪食品中，而低温和高含水量的烹饪方法会降低AGE0到目前为止，低 AGE饮食已在小规模的人体研究中进行了测试，还需要在更大规模的临床 试验中进行验证。肠道微生物代谢产物肠道菌群作为一个重要的环境因素，已成为人类健康和疾病的关键调节器。 肠道菌群产生的代谢产物如短链脂肪酸SCFAs 1氧化三甲胺（TMAO X 胆囊酸（BAs ）、多酚类、色氨酸衍生代谢物、支链氨基酸（BCAAs ）等 在DKD发病过程中发挥着重要作用,可能对宿主产生致病或有益的作用。越来越多的证据表明，肠道微生物代谢物能起到作为DKD病理生理特征 的生物标志物或致病因子的作用。未来可寻找用于治疗DKD的微生物代 谢产物。尽管存在很多困难，但微生物相关代谢物的产生和信号转导所涉 及的代谢途径是调节疾病易感性的巨大机遇。