2024抗血小板治疗的新理念.docx

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1、2024抗血小板治疗的新理念抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化性疾病的基石。患有急性或稳定动 脉粥样硬化性疾病的患者，如急性冠状动脉综合征（ACS ）和慢性冠脉综 合征、缺血性中风和外周动脉粥样硬化性疾病，可受益于抗血小板治疗。 20世纪80年代末，第二次ISIS-2试验1证明，与安慰剂相比，阿司匹 林（乙酰水杨酸）可显著降低急性心肌梗死（AMI）后的心血管死亡率。 随后的临床研究证实了阿司匹林对心血管疾病二级预防的有益作用2。20 世纪90年代，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉支架置入术的引 入预示着抗血小板治疗的新时代,这一时代始于对血栓缺血性事件高危患 者开发强化抗血栓治疗方案双抗血

2、小板治疗（DAPT）和双途径抗血栓治 疗的概念。Pcl后，两种治疗方案都改善了临床结果3-4。例如，在2002 年，DAPT （使用P2Y12受体抑制剂氯毗格雷联合阿司匹林）首次被证明 可以预防支架血栓形成，这是一种危及生命的Pcl并发症5。在氯毗格雷 之后，开发了许多其他新型抗血小板药物，如普拉格雷、替卡格雷和沃拉 帕沙，并在大型临床研究中证明，当与阿司匹林联合应用于接受PCI的 AMI患者时，可提高临床疗效6-7。然而，尽管这些强化抗血小板策略 已被证明可以减少高危患者的血栓缺血性事件，但这些治疗方案大大增加 了出血风险，进而增加了死亡风险8。因此，出血风险增加是目前抗血小 板治疗方案的主

3、要局限性。本文将讨论抗血小板治疗的当前概念，其目的 是在不增加出血风险的情况下预防血栓缺血性事件。几十年来一直是抗血小板治疗的支柱,是心血管疾病一级和二级预防 策略的一部分。在二级预防试验中，阿司匹林已被证明与安慰剂相比，显 著降低包括心肌梗死和中风在内的严重血管事件的发生率2。建议采用低 剂量方案进行二级预防（81 100 mg/d ）,阿司匹林通过抑制环氧合酶1 （C0X1 ）依赖性血栓素A2的产生来发挥其抗血小板作用。使用更高剂 量与出血率增加有关，但没有额外减少缺血性事件的益处9-10。在包括 血小板功能测试（使用花生四烯酸作为激动剂或用PFA-100系统测量闭 合时间）在内的研究中，

4、据报道，高达30%的患者的反应变异11-12。 然而，这种反应变异性的临床意义尚不确定，真正的阿司匹林抵抗（定 义为对血清或尿液血栓素B2的抑制失败）是罕见的（小于2% ） 130阿司匹林的抗炎作用是由前列腺素抑制介导的，即使在低剂量的阿司 匹林下也能达到较大效果。低剂量阿司匹林的进一步抗炎作用涉及COX2 依赖性脂蛋白（主要是脂蛋白A4 ）的形成14。这些作用可能有助于阿司 匹林预防先兆子痫的益处15。阿司匹林与非苗体抗炎药（NSAlDs ）,特 别是布洛芬（ibuprofen ）和安乃近（metamizole ）之间的相互作用,通 过对COX1的可逆竞争，暂时阻止阿司匹林对丝氨酸残基的乙酰

5、化，可能 具有临床相关性口 6-17。因此，对于心血管事件高危患者，建议减少非 笛体抗炎药的持续时间和剂量，及时延迟阿司匹林和非笛体类抗炎药的摄 入和/或改用选择性抑制COX1较少的替代性非笛体拮抗剂。2.1 氯口比格雷(Clopidogrel)Il塞吩并毗咤(thienopyridine )氯毗格雷是一种前药，需要通过肝脏 细胞色素P450政主要是CYP2C19世行生物活化。负荷剂量为300600 mg ,才能在24小时内达到临床相关的药物浓度。值得注意的是，氯毗 格雷的药物反应在个体之间表现出显著的变异性，并与临床事件有关；高 治疗血小板反应性(HTPR )与缺血性事件有关，低治疗血小板反

6、应率与 出血事件有关18-20。据报道，根据所进行的血小板功能测试的类型、 临床风险因素以及遗传和种族背景,有1045%的患者患有HTPR21 -24o2.2 普拉格雷(Prasugrel)与氯毗格雷类似，普拉格雷是曝吩并毗咤和前药。然而，与氯毗格雷 相比，普拉格雷需要更少的肝脏代谢步骤，从而产生更高的活性代谢产物 水平，从而产生更强的抗血小板作用25,药物反应变异性更小(HTPR 率10% X26,并更快地达到较大抗血小板效果(60 mg负荷剂量后12h ) 27 0与氯比格雷相比，在接受PCI6的ACS患者中，使用普拉格雷可 降低主要心血管不良事件的发生率。2.3 替卡格雷(Ticagre

7、lor)替卡格雷是一种直接作用的、可逆结合的P2Y12拮抗剂。在ACS7 或中风患者中，与氯比格雷相比，替卡格雷更强的抗血小板作用28。主 要心血管事件和死亡率的更大降低，尽管代价是出血事件增加。与其他 P2Y12拮抗剂不同，替卡格雷还可以通过平衡核昔转运蛋白1抑制腺昔的 细胞摄取，从而增加腺昔的浓度和生物活性29。先前已经讨论了替格瑞 洛通过腺甘对血小板抑制的P2Y12信号非依赖性作用30、通过抑制 NLRP3炎症产生的抗炎作用31 以及在炎症性疾病中诱导潜在有益的血 小板-中性粒细胞相互作用3 2。3沃拉帕沙（Vorapaxar）沃拉帕沙在美国被批准用于有心肌梗死或外周动脉疾病（PAD ）

8、病史 的患者。沃拉帕沙通过抑制蛋白酶激活受体1 （ PAR1 ）阻断凝血酶介导的 血小板活化。沃拉帕沙起效时间短（12h）半衰期长（有效半衰期34 天，终末半衰期8天I已在大型随机对照试验中评估了添加到标准抗血 小板治疗单次抗血小板治疗（SAPT）或DAPT中的联合用药疗效，包括 那些有心肌梗死、中风和/或PAD33-34病史的患者。与单独使用标准抗 血小板治疗相比，沃拉帕沙加标准抗血小板治疗降低了心血管死亡或缺血 性事件的风险，但显著增加了中重度出血事件的风险。在PAD患者（尤 其是接受外周血运重建的患者）和有心肌梗死和糖尿病病史的患者中，沃 拉帕沙还降低了发生重大血管事件的风险35-37。

9、在患有低体重的老年 患者和有中风病史的患者中，与沃拉帕沙相关的风险超过了益处38-39。 后者的脑出血风险增加，并被排除在美国食品药品监督管理局的药物标签之外。4静脉抗血小板策略4.1odlb3整合素抑制剂目前可用的糖蛋白抑制剂(GPI)包括静脉注射小分子抑制剂替罗非 班(tirofiban )和依非巴特(eptifibatide ),它们不建议作为ACS患者常 规上游治疗的一部分，但在紧急情况下是减少血栓负担的好选择40。GPI 在钝化血小板聚集方面非常有效；由ADP或凝血酶受体激动剂肽诱导的 血小板聚集基本上被替罗非班注射液抑制41。与抗OnbB3整合素的抗体 阿昔单抗(abciximab

10、 )不同，后者也非特异性阻断v3整合素和OM2 整合素(从而解释了其观察到的一些脱靶效应)，替罗非班和依非巴特抑 制血小板Odlb3整合素，而不与其他整合素发生交叉反应42。血浆半衰 期约为2 h、这两种GPI都需要持续输注，并已在观察研究中用作桥接策 略43。然而，这些GPI的不良反应包括免疫性血小板减少症的发展，尽 管与阿昔单抗相比，其发生率较低(临床试验中报告的替罗非班和依非巴 特的严重血小板减少症发生率为020.5% ,阿昔单抗为042.4% ) 44-460这些GPI在减少血栓负担和复发性缺血性事件方面的益处需要 与出血风险相平衡。这方面的大多数证据来自ACS患者的试验，这些试验 缺

11、乏与更有效的P2Y12抑制剂的比较47。一些数据表明替罗非班治疗急 性卒中的安全性是可以接受的，但需要大型试验的证据48-49。这些小分子GPIs的最佳给药途径（静脉或冠状动脉内）及其作为桥接治疗的疗 效需要进一步研究。4.2 坎格雷洛（Cangrelor）坎格雷洛是一种三磷酸核苗类似物，在与ADP不同的位点直接可逆 地与P2Y12受体结合。该药物通过静脉注射给药，不需要代谢，由于半 衰期短，起效快，抗血小板作用抵消。相比之下，坎格雷洛已被证明在减 少短期复发性心肌梗死方面是有益的。在接受PQ50的患者中使用氯比 格雷，但迄今为止，没有试验将坎格雷与更强效的P2Y12抑制剂（如普 拉格雷和替卡

12、格雷）进行比较。在口服给药不可靠的情况下，如在心源性 休克期间或口服药物代谢减弱时（例如，在阿片类药物给药后），使用坎 格雷洛是有利的51。正在进行的随机临床试验DAPT-SHoCKAMl试验 52目前正在评估坎格雷洛治疗心源性休克患者的疗效。止矽卜，坎格雷洛 的药理学特征使其成为抗血小板桥接治疗的一个有吸引力的选择53。小结 动脉粥样硬化斑块破裂，胶原纤维暴露引发血小板聚集导致血 栓形成是心血管事件发生的主要原因。在动脉粥样硬化斑块破裂之际，抑 制血小板的聚集成为了预防和治疗心血管事件的重中之重。大量临床证据 显示阿司匹林、普拉格雷、替卡格雷和沃拉帕沙可用于心血管事件高危 患者的一级和二级预防。在AMI或紧急PCI时，为了减少血栓负荷，近 年研发的静脉抗血小板治疗，如替罗非班、依非巴特和坎格雷洛也非常有效。参考文献：略