2024儿童粪菌移植研究进展.docx

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1、2024儿童粪菌移植研究进展摘要正常稳定的肠道菌群在维持机体健康方面发挥着关键作用，基于肠道 微生态的治疗手段逐渐受到关注。近年来，通过移植健康人肠道菌群重塑 患者肠道稳态的粪菌移植疗法迅速发展，许多研究证实粪菌移植对于儿童 艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、神经系统疾病、过敏 性疾病与内分泌代谢等疾病具有一定疗效。文章就儿童粪菌移植的供体筛 选、菌液制备、移植途径以及临床应用现状及前景等进行阐述，以期更好 地指导临床实践。肠道菌群是人体内最复杂和最大的微生态系统，被称为人体的第八大器官。 肠道菌群种类多达1000余种，其由数万亿个微生物组成，包括细菌、病 毒和真菌。人类肠道中有数

2、以万亿计的微生物与其宿主有共生关系，在机 体中发挥重要作用1 o其能够通过发酵人类难以消化的膳食纤维来生产 短链脂肪酸(short-chain fatty acids , SCFAs )为结肠上皮细胞提供能 量，调节先天免疫和适应性免疫之间的相互作用以及宿主对肠道病原体的 防御机制2 o已有研究表明，人体结肠腔内细菌浓度最大，其次是口腔、 回肠、空肠、十二指肠和胃，正常稳定的肠道菌群通过与人体免疫、内分 泌和神经等多个系统的相互作用，在机体防御感染、维护正常肠道屏障、 免疫、代谢、营养以及维持内环境稳态等方面发挥着关键作用2-3 O目 前临床应用调整肠道微生态的方法包括益生菌、益生元、抗生素等

3、，但使 用抗生素会导致肠道菌群多样性降低，单独的益生菌、益生元对于肠道菌 群的调节并不显著4 o因此，粪菌移植(fecal microbiota transpla-ntation , FMT )技术逐步受到广泛的关注。2023年，国家卫生 健康委员会发布的关于印发全国医疗服务项目技术规范的通知中正式 收录FMT0近年来多项研究表明，FMT对于儿童艰难梭菌感染 (Clostridium difficile infection , CDI 炎症性肠疾病(inflammatory bowel disease ,IBD，肠易激综合彳IK irritable bowel syndrome ,IBS 便秘

4、等疾病都具有显著疗效5-6 0还有研究发现，FMT也可用于治疗儿 童神经系统疾病、过敏性疾病与内分泌代谢疾病等肠道外疾病7-8 O本 文就FMT在儿童临床应用现状及前景进行综述。1 FMT的应用方法在进行FMT时，需要综合考虑患者意愿和舒适度、肠道准备、给药途径 优缺点、给药部位、给药剂量、给药时间、成本、相关风险等因素9-12 o1.1 供体选择FMT供体的筛选原则见表1 ,对年龄、体重、健康情况 等均有具体要求。其中初筛是指初次对粪便供体进行问卷形式的筛选过程。 1.2粪便制剂 在FMT实践之初，使用新鲜或冷冻粪便进行FMT一直 存在争议。目前，多项临床试验表明，冷冻FMT与新鲜FMT在治

5、疗CDI 时具有相同疗效9 0新鲜粪便应在收集6 h内处理。将约50 g粪便与 150 m L无菌氯化钠溶液通过搅拌器混合、过滤，制作胶囊或菌液冻存备用。粪便应避免反复冻融，在解冻后6 h内进行FMT治疗10 o1.3 移植途径 常用移植途径有口服胶囊、鼻肠管、经内镜肠道植管术、 灌肠、结肠术等，其优缺点见表2o表1 FMT供体的筛选原则项目具体要求检澳!时间年龄624 岁初筛体重体重指数(BMl)18 24 kgm2初筛心理标准心理科各项量表评估正常初筛生活环境无严重污染环境,无传染病高发地区初筛家族史无胃肠疾病病史或相关疾病初筛既往史无胃肠疾病、自身免疫性疾病、肿瘤或相关疾病,未接触人类免

6、疫缺陷病毒、病毒性肝炎或其他 传染性疾病,无胃肠手术史初筛性行为无新的性伴侣或高危性行为粪便采集前3个月内用药史抗生索、抗真菌药物、抗病毒药物、益生菌、免疫抑制药物、抗肿瘤药物粪便采集前3个月内现病史无胃肠道症状(腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐),无发热、咳嗽、淋巴结肿大、皮疹等粪便采集前3周内实验室检测血常规、粪常规、EB病毒、巨细胞病母、梅雅、肝炎、人类免疫缺陷病毒、类细菌培养、寄生虫、诺如 病毒、轮状病毒粪便采集前3周内表2 FMT常用移植途径的优缺点移植途径优点缺点口服胶囊风险低,易操作,价格低易受胃环境的影响,菌群定植率低,需多次给药鼻肠管易操作,腹盖全肠道.菌群定植率高需放射成像定位

7、,操作有误时需币:新置管经内镜肠道植适用于既需要重复FMT又需要肠内营养的患者，覆盖全不适用有肠镜禁忌的患者,需肠道准备和禁食.价格高管术(TET)肠道.菌群定植率高灌肠适用于有肠镜禁忌的患者,不需肠道准备和禁食,风险不适用于肛门括约肌松弛患者,菌群定植率低,仅能到达睥曲.低,价格低需多次灌注结肠镜利于观察结肠情况,可控制在不同部位给予不同剂H的不适用有肠镜禁忌的患者.需肠道准备和禁食,价格高.耗时长粪菌,菌群定植率高,可救盅全肠道2 FMT与肠道疾病2.1 CDI目前临床上对于儿童复发性CDI ( recu-rrent Clostridium difficile infection , RC

8、DI)的一线治疗仍为口服万古霉素或甲硝嘤，但复 发率较高，许多重症病例无法得到控制，有研究表明在治疗过程中经常出 现患者肠道内耐药菌增加，有益菌减少等情况13 O因此，FMT疗法逐 渐引起人们的关注。2010年，Russell等14 报道了 1例2岁RCDI患儿，其应用了常规药 物治疗效果不佳，鼻胃管FMT治疗36 h后临床症状得到缓解，并且随访 患儿6个月未出现复发。2013年，美国首次将FMT疗法录入胃肠病学会 临床指南。2016年，我国中华预防医学会微生态学分会儿科学组制定了 关于儿童FMT技术规范的共识，共识推荐对于RCDI在2次标准治疗 后未达到持久治愈的患者可以应用FMT。2019

9、年欧洲儿科胃肠病学、肝 病学和营养协会发布了指南，指南中建议有以下任意1种情况的患儿均可 采用FMT疗法：（1 ）轻度CDI感染复发3次以上，药物治疗无效；（2） 重度CDI感染复发2次以上；（3 ）重度CDl或暴发性CDI结肠炎48 h 药物治疗无效15 O在临床应用中,已大量使用FMT来治疗CDI,并取 得了良好的疗效16o Staley等17 纳入18例接受口服胶囊FMT治 疗后恢复健康的CDl患者,结果提示61 %的患者在FMT后1周菌群与供 体的相似性较高并可持续1年。2020年研究证明，FMT对于难治性CDl 和RCDI治愈率在70%90% ,同时显著降低CDI相关病死率和结肠切

10、除率18 O同年，SPinner等19 报道了 1例接受过心脏移植患儿的 RCDI病例，经过FMT治疗之后患儿的临床症状明显缓解，粪便菌群测序 结果显示该患儿肠道菌群多样性显著增加，并且在4年的随访时间中CDI 未复发。最近，一项前瞻性临床研究评估了粪菌胶囊治疗对于儿童RCDI 的疗效，研究结果显示患儿FMT组总缓解率显著高于万古霉素治疗组并 且FMT两个月后无严重不良事件发生20 o Bluestone等21 的研究 显示多次的FMT疗效较单次FMT效果更好。2021年一项研究纳入1309 例CDI成人患者，结果显示结肠镜下进行FMT优于灌肠及鼻胃管，但与 口服胶囊疗法差异无统计学意义22

11、0 2023年美国食品药品监督管理局 批准了一种由人类粪便制成的药剂Vowst,用于预防CDI复发23 ,其 具体疗效有待后续研究证明。FMT治疗CDI的机制尚不明确，最近有研 究提出，FMT后肠道微生物群组成的改变的特征是拟杆菌和厚壁菌增加， 从而促进从胆汁酸的产生，抑制艰难梭菌生长16。FMT用于CDI治疗具有较好的疗效和较高的安全性，据目前研究显示通 过口服粪菌胶囊和结肠镜进行FMT对CDl治疗效果较好,对于难治性CDI 和RCDl可以采用多次FMT进行治疗。但研究中FMT供者筛选、粪便处 理、移植途径、随访时间等各不相同，这都会影响CDI治疗结果10o 因此，急需展开多中心的大型临床随

12、机对照试验，规范FMT治疗CDI流 程，进一步验证FMT治疗儿童CDI有效性和安全性。2.2 IBD近年来FMT因治疗CDl疗效显著而备受关注，其可显著降低 CDl患者的肠道中的致病菌。研究表明，IBD患者体内的致病菌和正常菌 群的比例失调可能是导致IBD发生发展的重要原因之一 24 ,因此，应 用FMT治疗IBD逐渐成为热点。1989年Bennet等25 首次将FMT应用到IBD的治疗中，结果显示溃 疡性结肠炎(ulcerative colitis , UC )病史7年的患者进行FMT治疗6 个月后，临床症状明显缓解。2014年，一项系统性综述和Meta分析中 纳入了 122例IBD患者,其

13、中包括79例UCz 39例克罗恩病(Crohns disease , CD ), 4例未定型炎症性肠病，该研究表明FMT用于IBD患者 的临床缓解率为45% 26 o 2018年，Goyal等27 纳入了 21例常规 治疗无效的IBD患儿，通过结肠镜进行FMT ,结果显示1个月和6个月 有效率分别为57%和28% , 2例CD患者在6个月时完全缓解。Karolewska-Bochenek等28 对10例患有中重度IBD的儿童通过鼻 导管进行了为期2周的FMT治疗，发现短期强化的FMT治疗对UC和 CD患儿具有良好效果，7例UC和2例CD患儿出现临床缓解。Kunde 等29 采用灌肠途径治疗9例

14、UC患儿，78%患者在1周内产生临床应 答，67%患者在1个月时保持临床应答状态。2020年，Quagliariello等 30 的研究关注了 2例UC患儿，结果表明通过内镜行FMT对于轻度 UC患者可达到较好疗效,并且有一定的长期疗效,而对于中度UC患者, 则可能需要进行多次FMT,并且在两种治疗方案中都观察到FMT治疗后 致病菌减少。目前，FMT在儿童CD治疗上的应用仍较少，2015年， Suskind等31 纳入9例CD患儿通过鼻胃管行FMT治疗,2周后78% 临床症状缓解，随访2、6和12周，55.6%在不进行其他治疗的情况下仍 可达到临床缓解。2018年，包含两项儿童CD患者的Met

15、a分析提示， FMT治疗总体诱导缓解率为30% 32 o目前研究提示，FMT用于治疗IBD发生的严重的不良事件较少，IBD患 者接受FMT治疗的耐受性良好，但长期安全性尚不明确。在大多数病例 报道中，FMT常作为一种挽救性治疗方案应用于儿童IBD的治疗，并且 FMT用药方式、剂量、应用频率及随访时间等并不一致仍需进一步探索。2.3 便秘 便秘是儿童时期最常见的慢性疾病之一病情易反复且临床症 状比较复杂，近年来有大量研究表明，肠道菌群紊乱在便秘的发生和发展 过程中起关键作用，与健康患儿相比，便秘患儿肠道菌群明显不同33 oZhong等34 通过经内镜肠道植管术（TET ）对47例功能性便秘患儿 行FMT,该研究中TET管在患儿肠道中最长留置时间为21 d ,结果显示 患儿消化道症状明显改善，并且未观察到严重不良事件。2017年，刘巧 云等35 通过FMT联合聚乙二醇对35例顽固性便秘患者进行为期3 个月的治疗，结果显示便秘缓解，焦虑、抑郁等精神症状明显改善。2018 年Ding团队发现FMT可改善慢性传输型便秘（slow transit constipation ,STC ）的临床症状，研究纳入52例STC患者接受了 FMT, 并进行了 6个月随访，FMT治疗过程中没有观察到严重并发症36