2023年度幽门螺杆菌临床研究进展.docx

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1、2023年度幽门螺杆菌临床研究进展一、幽门螺杆菌感染及耐药形势依然严峻Hp为最常见的致病菌之一，了解其感染率的变化将为国家或当地感染控 制政策的制订提供重要的循证医学证据。2023年4月，我国香港大学医 学院Leung WK教授团队在柳叶刀胃肠病学和肝脏病学(Lancet Gastroenterol Hepatol)发表了一篇全球幽门螺杆菌感染率的荟萃分析, 该项研究共纳入71个国家的224项研究，并进一步分析了不同时间段感 染率的变化。HP感染率已由1980-1990阶段的58.2%下降至2010-2022 阶段的43.1% ,但感染人数依然众多。由国家消化系统疾病临床研究中心、国家消化道早

2、癌防治中心联盟及中华 医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组牵头的一项全国范围内的家庭Hp感 染流行病学调查研究显示：在2021年9-11月纳入的10735家庭共计 31098个体中，我国人群的Hp感染率为40.7% ,成人及青少年的感染率 分别为43.5%及20.6% ；基于家庭的感染率为71.2% ,不同省份之间的家 庭感染率为50.3%-85.1% ;家庭内感染的独立危险因素包括家庭内的成 员数量、居住在HP高感染地区、家庭内的感染人数。此项研究发现了我 国家庭Hp感染率比个体感染率更高，被HP感染的家庭成员始终是潜在 的传染源，具有持续传播的可能。抗生素耐药日益严峻，特别需要注意的是，耐克拉

3、霉素的Hp已被世界卫 生组织列为12个需要高度关注的耐药细菌之一。2023年11月，我国台 湾大学Liou JM教授团队在Lancet Gastroenterol Hepatol杂志发表了 一篇亚太地区19902022年幽门螺杆菌感染原发性耐药的荟萃分析，共 计351项研究纳入分析中，研究结果显示，克拉霉素、甲硝嘤、左氧氟沙 星的原发性耐药率分别高达22%s 52%及26% ,四环素及阿莫西林的耐 药率均为4%o而最新的耐药数据(2016-2023年)提示，克拉霉素、甲 硝嘤、左氧氟沙星的原发性耐药率进一步升高至30%、61%和35% ,四 环素及阿莫西林的耐药率分别为4%和6%o以上结果凸显

4、亚太地区Hp感染耐药形势严峻。在HP治疗过程中应尽量 减少不必要的抗生素使用，有条件可开展药敏试验进行有效的个体化治疗, 提高Hp首次治疗的根除率及减少继发性耐药的发生率。二、在胃癌高发地区实施幽门螺杆菌筛查和治疗预防胃癌”的策略可行基于我国的多项前瞻性、长期随访研究显示，根除Hp可显著降低胃癌的 发生风险。美国Corley D教授团队在胃肠病学(Gastroenterology ) 杂志发表了一项回顾性队列研究，纳入了 1997-2015年的716567例接 受HP感染检测和治疗的患者，随访至2018年。该项研究结果显示，Hp 阳性未治疗患者及Hp阳性接受治疗患者的非贲门胃癌发生风险分别是

5、Hp阴性个体的6.07及2.68倍。在长达8年以上的随访中，接受治疗的 患者的非贲门胃癌发生风险为未接受治疗患者的0.37倍。接受Hp根除7 年或10年以上患者的标准化非贲门胃癌发生率分别为普通人群的0.68及 0.51倍。该项研究提示在美国人群中，根除Hp可降低非贲门胃癌的发生 风险，且随着随访时间的增加，获益更加明显。根除HP预防胃癌在胃癌高发区人群中有成本-效益比优势,因此推荐在胃 癌高发区实施Hp 筛查和治疗策略。我国台湾大学LeeYC教授团队探 讨了在台湾地区土著社区基于13C呼气试验筛查和根除HP预防胃癌的策 略实施的可行性。2018-2021年，共邀请了 18821名参与者，总体

6、的参 与率达到80%o 8852名土著居民及6205名非土著居民纳入此项研究， Hp感染率为44.1%o考虑到纳入的人群居住在遥远或者高山地区，该项 研究采用了家庭指数案例法（既发现一例阳性者，主动筛查与其一起居住 的人群的Hp）,显著提高了 Hp感染的检测率，减少了公共资源的浪费。 针对阳性患者，给予一线的14天序贯治疗，如失败给予10天的铀剂四联 方案或左氧氟沙星三联疗法。共计82.6% （ 5493/6643 ）的患者接受了治 疗，总体的根除率达90%以上。在治疗过程中，因不良反应导致治疗中断 的发生率仅为1.2%。此项研究在胃癌高发地区实施了 Hp筛查和治疗预 防胃癌”的策略，基于大样

7、本的结果提示参与者的应答率高、Hp根除率 高，该策略在土著社区人群的应用中不仅可接受且可行。三、优化现有的HP根除方案提高根除率国际Hp权威专家，螺杆菌（HeliCC）bacter）杂志主编David Y Graham 教授在美国胃肠病杂志(Am J Gastroenterol)发表评论性文章指出 了当前HP治疗研究的设计、执行及发表需遵行的准则：(1) HP感染可 以治愈，理论上应达到IO0%的根除率；(2)只有优化后的已经在当地证 实为高效的方案可以作为对照方案；(3)方案的优化包括药物的组成、剂 量、服药方式、疗程、频率等；(4)现有的常见方案有待于在当地进行优 化；(5)不同方案之间的

8、比较通常应为非劣效，评估方案的疗效应关注于 其根除率多接近于100% ;(6)不能使用包含了非必要抗生素的方案。三合一胶囊(钠剂+甲硝嗖+四环素)联合抑酸剂的四联疗法广泛应用于 欧洲Hp感染人群的根除治疗中，三合一胶囊使用方法为3粒/次，4次/ 天。但在临床实践中，一天4次的使用方式不方便，依从性欠佳。是否可 优化服药的方式(如4粒/次，3次/天)提高方案的疗效？欧洲Hp团队 利用现有的数据库分析了两种服药方式下的Hp根除率。共计3712例患 者纳入分析,2516例患者采用4次/天的服药方式，1196例患者采用3 次/天的服药方式。3次/天的方案疗效(94% )显著高于4次/天的方案疗 效(9

9、1% %在多因素分析中，一天3次的服药频率、一线治疗、利用标 准或高剂量的抑酸剂或依从性大于90%可显著提高Hp根除率。基于以上 数据，该项研究建议在欧洲人群中，三合一胶囊应采用4粒/次，3次/天 的用药方式并结合更高剂量的抑酸剂以提高现有的Hp根除方案的疗效， 达到优化的效果。幽门螺杆菌感染(HP)的处理:马斯特里赫特VI/佛罗伦萨共识报告指出: 在抗生素高耐药时代，提倡常规进行药敏潦佥检测进行个体化治疗，即使 是在一线治疗方案之前。然而，在常规临床实践中普及这种以抗生素敏感 性为指导的治疗策略仍需努力。基于培养的药敏试验存在耗时、需要特定 的培养环境、培养成功率受技术的影响、需停药等缺点。

10、新冠疫情后PCR 技术在更多医院得以普及基于PCR方法检测抗生素耐药进而指导个体化 治疗成为一种选择,在临床应用时也更加的方便。我国台湾Hp团队在Hp 感染患者中评估了基于PCR方法指导的个体化治疗与药敏试验指导的个 体化治疗的疗效差异。不管是一线治疗还是三线治疗，基于PCR方法指导 的个体化治疗取得的疗效均非劣效于药敏试验，进一步支持了分子检测指 导的个体化治疗应用于Hp感染根除中。四、我国优化的伏诺拉生/阿莫西林二联方案根除Hp高效且安全伏诺拉生为一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有抑酸强、起效快、作 用久等优势，其与阿莫西林组成的二联方案是一项具有应用前景的治疗方 案，但在不同地区应用时

11、应进一步优化方案中的剂量、疗程。我们南昌大 学第一附属医院消化团队先后开展了不同疗程的伏诺拉生（20mg bid ） 联合低剂量（Ig bid ）或高剂量（Ig tid ）阿莫西林的二联疗法根除Hp 的研究。我们首先发现短疗程（7天）的伏诺拉生阿莫西林二联方案根除 率不足90% ,不能作为我国HP根除的一线治疗方案。我们在华东及华南 地区开展的两项单中心临床研究显示长疗程（14天）的伏诺拉生阿莫西林 二联方案的疗效高达90%以上目阿莫西林的剂量可为Ig bid或者Ig tido 随后华中科技大学同济医学院附属同济医院、江苏省人民医院和浙江大学 医学院附属第一医院的消化团队分别在华中地区及华东地

12、区完成的3项临 床研究，进一步缩短方案的疗程为10天，阿莫西林的剂量采用Ig tid或 者750mg qid ,均获得了令人满意的疗效（ 90%我们团队进一步纳入了新近发表的研究并进行了荟萃分析结果显示7天、 10天及14天的伏诺拉生阿莫西林二联方案的疗效分别为83.5%s 90.6% 及92.9% ,提示在我国应用伏诺拉生阿莫西林二联方案根除Hp应采用长 疗程（10天或者14天、但方案中低剂量（ 3g天）及高剂量（ 3g 天）的疗效对比未显示出差异。基于此，我们团队作为牵头单位正在开展 一项全国多中心、开放标签、非劣效、随机对照研究以进一步评估低剂量 阿莫西林联合伏诺拉生二联（服用方便、抗生

13、素用量小）与高剂量阿莫西 林联合伏诺拉生二联的疗效是否有差异。五、HP根除方案对肠道微生态的影响可恢复Hp根除方案中因存在抗生素、抑酸剂或钠剂可在短期内破坏肠道微生态 引起失衡，表现为多样性的降低、丰富度的减少。根除方案引起的微生态 改变多久能恢复及不同根除方案之间是否存在差异？我国台湾大学Liou JM教授团队在Lancet Gastroenterol Hepatol杂志发表了一篇14天左 氧氟沙星疗法及10天锁剂四联疗法在二线HP治疗中的应用，并基于宏 基因组测序的方法分析了肠道菌群及抗生素抗性的变化。该项研究一共收 集了 765例粪便标本。在根除治疗后的两周，14天左氧氟沙星疗法及10

14、天锁剂四联疗法组的多样性均明显下降，但在根除治疗后的2个月，左 氧氟沙星组的多样性已与根除前的无差异。钠剂四联组在根除治疗后的1 年的肠道微生态多样性才与根除前的无差异。根除治疗后的2周，两组 的抗生素抗性均显著增加，但在根除治疗后的8周已恢复至根除治疗前的 水平。由此可见，Hp根除方案对肠道微生态及抗生素抗性的影响均可在 根除治疗后的2月-1年内得以恢复,进一步从肠道菌群稳态的角度验证了 根除HP预防胃癌的长期安全性。2023年国内外Hp的临床热点研究，指出了全球Hp感染率虽然在下降, 但家庭感染率高于个体感染率，我国是胃癌高发国及Hp高感染地区，应 高度重视家庭Hp感染的管理；根除Hp显著降低胃癌发生风险，对肠道 菌群的影响亦可恢复；因此，根除Hp预防胃癌策略的实施不仅必要可行 而且安全。在临床实践中不断优化现有的治疗方案及探索新方案以提高首 次HP根除率，避免不必要或高耐药抗生素的使用，是当前应对高耐药形 势的关键。