2023代谢相关脂肪性肝病和慢性肾脏病风险.docx

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1、2023代谢相关脂肪性肝病和慢性肾脏病风险Hepatobiliary Surgery and NUITition 杂志 2023 年在线发布了“代谢相 关脂肪性肝病（MAFLD ）和慢性肾脏病风险的国际多学科专家共识。该 共识由温州医科大学附属第一医院郑明华教授与悉尼大学Westmead医 院Jacob George教授牵头，江南大学附属中心医院肾内科孙旦芹博士执 笔，邀请26个国家的50名权威专家基于德尔菲法则，通过两轮调查，最 终通过制定了协商一致的声明和建议。MAFLD与慢性肾脏病（CKD）风 险之间关联的大量文献，探讨了其流行病学、机制、管理和治疗等一系列 问题，并为MAFLD严重程度

2、与CKD风险之间的关系提供了指导，为这 两种常见且相互关联的疾病的早期预防和管理建立了框架。1、MAFLD和CKD的流行病学共识观点：（1 ）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是全球最常见的慢性肝病之一，与 CKD的相关性变得越来越明显。2020年国际专家共识建议将NAFLD改 名为MAFLD , MAFLD的诊断依据是超重或肥胖或患有2型糖尿病（T2DM ）或代谢失调的人出现肝脂肪变性（通过肝活检、成像技术或血 液生物标志物/评分进行评估），无论其是否同时患有过度饮酒和其他慢性 肝病。根据MAFLD的定义，其特征是存在代谢失调，但不包括严重饮酒 或病毒相关性肝病（即双重病因肝病）o新提出的M

3、AFLD定义更好地强 调了代谢功能障碍在这种常见肝病发展中的致病作用，以及伴随而来的全 身性肝外并发症。（2 ） MAFLD会增加慢性肾功能衰竭的患病率。已知CKD是终末期肾脏 疾病（ESRD ）、心血管疾病和全因死亡率的高危险因素，多项证据表明 NAFLD会增加CKD的患病风险，此风险程度可能与NAFLD的严重程度 （特别是肝纤维化的程度）相关。目前横断面研究分析，与非MAFLD患 者相比，MAFLD患者更容易出现蛋白尿和患有CKDo研究者使用1988 1994年NHANES数据库，与NAFLD或非代谢风险NAFLD组相比, MAFLD患者估算的肾小球滤过率（eGFR ）水平较前两组低，同时

4、患有 CKD和蛋白尿风险较前两组高。总之，以上研究都表明：与患有肝脂肪变 性但不合并代谢紊乱的患者相比，MAFLD患者发生CKD的风险更高。（3 ）无论是在T2DM患者还是非糖尿病患者中，调整了 CKD的常见危 险因素后，MAFLD仍然是CKD的独立危险因素。德国的一项大型回顾性 队列研究证实，随访10年后患NAFLD的人群CKD发病率显著增加，并 且在不同年龄和亚组如T2DM、肥胖、高血压或缺血性心脏病组都有显著 关联；但与后续进展到ESRD并行血液透析无关。对MAFLD患者根据是 否患有T2DM进一步进行分层，结果显示，合并T2DM的MAFLD患者 比不合并T2DM的MAFLD患者有更高的

5、CKD患病率。此外，NHANES 20172018年数据库也指出MAFLD的代谢合并症如T2DMs高血压和 高尿酸血症均会增加CKD发生风险。此外，在调整了传统的肾脏危险因 素后，与NAFLD患者相比，MAFLD患者的CKD患病率更高。同时，孟 德尔随机化研究也证实，患有脂肪肝的人群会引起eGFR水平降低，从而 导致CKD。综上，与有肝脂肪病变但没有其他系统代谢失调证据的患者相 比，MAFLD患者发生CKD的风险更高。(4) CKD能增加MAFLD患者的总体死亡风险。研究表明合并CKD的 NAFLD患者的病死率显著增加；进一步研究分析，这部分显著增加的 NAFLD人群也合并代谢性因素。因此，根

6、据新提出的MAFLD定义，推 测CKD能增加MAFLD人群的总体死亡风险。此外，一项小样本研究也 表明，合并CKD的NAFLD患者的总体病死率高于不合并CKD患者旦 是校正代谢因素后，两者无明显相关性。2MAFLD的严重程度和CKD共识观点：(1 )与单纯性脂肪肝相比,脂肪性肝炎与CKD的患病率、发生率更密切。 目前证据充分表明NAFLD严重程度与CKD患病率和发病率之间存在显著 关联,但MAFLD严重程度与CKD患病率和发病率之间的关联仍不确定。 根据其定义，与NAFLD相比，MAFLD更有可能识别共同存在代谢合并 症的患者或进展性肝纤维化患者。研究证实，合并脂肪性肝炎或进展性肝 纤维化的M

7、AFLD患者比单纯脂肪变性或无进展性肝纤维化的MAFLD患 者有更高的CKD患病率和发病率。鉴于脂肪性肝病合并纤维化会显著增 加CKD风险，有理由推断MAFLD的严重程度可能也与CKD密切相关。（2）瞬时弹性成像测量的肝硬度增加与尿蛋白发生风险增加独立相关。瞬时弹性成像作为一种非侵入性技术广泛应用于临床实践，其主要功能是 测量肝硬度，用来评估肝纤维化。研究通过瞬时弹性成像评估肝硬度与蛋 白尿之间的关联，其结果与肝活检获得的组织学数据一致。7项横断面研 究的荟萃分析表明，NAFLD患者肝硬度的增加会导致CKD和蛋白尿的患 病率增加。另一方面，合并T2DM的显著肝纤维化即定义为肝硬度 7.0/6.

8、2 kPa （中等/超大探头）能增加CKD的发生风险，此风险增加与 常见的心脏代谢风险因素无关。虽然目前没有针对MAFLD患者的研究, 但学者们仍在等待进一步的研究结论，以更好地阐明MAFLD严重程度与 CKD进展之间的关系。需要强调的是，之前的研究均未使用肾活检明确 CKD的病因，因此MAFLD是否与特定类型的肾损伤相关目前尚不清楚。 最新的研究表明，相较于无晚期肝纤维化的糖尿病肾病患者，晚期肝纤维 化（F3 F4期）和糖尿病肾病（经肾活检证实）患者的年eGFR下降幅 度更明显。3MAFLD与CKD之间的病理生理机制共识观点：（1 ） MAFLD中的代谢功能障碍可能是MAFLD和CKD之间联

9、系的重要 机制。首先，大量证据表明肥胖在MAFLD和CKD的发生发展中起重要 作用。在机制水平上，肾脏对肥胖的生理反应包括肾小球滤过率、肾血浆 流量、滤过分数和钠的小管重吸收的增加，其对肾足细胞施加高流体剪切 应力从而促进肾脏恶性肥大、足细胞脱离和球性肾小球硬化。其次,T2DM 不利于健康并且会增加肾脏疾病和肝脏疾病的风险。慢性高血糖是 MAFLD和CKD发生发展的驱动力，这可能是通过肾小球超滤诱导的肾小 球内高血压、晚期糖基化终产物形成增加、微炎症和随后的细胞外基质扩 张而导致。同时，脂肪因子还可能通过促进肾脏细胞对高滤过机械力的不 良反应，从而导致足细胞耗竭、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化和

10、间质纤 维化，在肾脏疾病进展中发挥重要作用。再次，脂质代谢异常促进肝脏和 肾脏中甘油三酯与胆固醇酯积累增加。增加的脂质积聚在系膜细胞中，进 而可能转化为一种泡沫细胞，激活胰岛素生长因子-1 ,导致肾小球完整性 丧失。更重要的是，脂肪酸合成增加主要由胆固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-Ic)及其靶酶介导导致的肾脏脂肪蓄积可诱导低度炎症、氧 化应激和多种促纤维化生长因子表达增加。最后，脂肪积累的增加与 SREBP表达和活性相关，从而导致肾脏疾病的发展。综上所述，这些结果 都表明了代谢功能障碍与MAFLD和CKD相关的机制。(2 ) MAFLD患者发生CKD的其他机制还可能包括某些遗传多态性的存

11、 在、肠道菌群失调和多种免疫机制。PNPLA3 rs 738409变异(或其他 MAFLD相关的遗传多态性)可能导致CKD的发生发展。编码PNPLA3 的I148M遗传变异的rs738409 CG SNP占脂肪肝遗传易感性的最大比 例。携带这种遗传变异也与肝脏相关病死率和肝外并发症（尤其是肾损伤） 的风险增加有关。研究表明，与携带PNPLA3 rs 738409 GC和CC基因 型的个体相比，具有PNPLA3 rs 738409 GG基因型的个体的eGFR水平 更低，尿蛋白和CKD的患病率更高。另一项研究表明，PNPLA3基因变 异或其他与NAFLD相关的基因多态性并不直接导致eGFR下降，相

12、比之 下代谢因素发挥更重要的作用。关于MAFLD , PNPLA3 rs 738409变异 与CKD之间关联的证据仍不足，需要进一步地研究并阐明突变PNPLA3 蛋白在肾脏中的功能。肠道微生物群的改变可能与MAFLD和CKD有关。肝-肠-肾轴在健康和疾 病状态中起至关重要的作用。肠道微生物群被认为是与脂肪肝相关的CKD 病理生理的主要促成因素之一。肠道微生物组的内稳态对健康起重要作用, 其失衡会导致细菌易位，以及微生物产物如脂多糖、口引D朵酚硫酸盐、对甲 酰硫酸盐和三甲胺-N-氧化物释放到循环中，可能导致微炎症状态。这些 因素也可能增加罹患MAFLD和CKD的风险。另一方面，MAFLD可能改

13、变肠道微生物群组成，促进MAFLD相关CKD的发生发展。肠道微生物 群代谢饮食成分，如胆碱和肉碱，产生三甲胺-N-氧化物，这可能导致肾 损伤和肝损伤。研究证实基于肝内和肝外系统，多种免疫机制参与NAFLD发病，特别是 会导致微炎症。肝外因素包括来自肠道、脂肪组织、骨骼肌和骨髓的炎症 信号之间的多器官串扰，而肝内因素，如胆管细胞，被认为是NAFLD中 微炎症的潜在驱动因素。然而，到目前为止，还不确定特异性免疫细胞亚 群如何相互作用，及其在NAFLD的发生和发展过程中如何与间质肝细胞 相互作用。关于免疫介导的分子机制如何参与MAFLD中肝脏和肾脏的病 理相互作用，尚不清楚。众所周知，微炎症在CKD

14、的发生和进展中起着 关键作用。有研究表明，合并T2DM的患者，肝脏炎症的存在与ESRD风 险增加相关，与其他潜在的混杂因素无关。最后，新证据支持肝-肾轴在 CKD发展中的潜在致病作用，其可能由亚临床门静脉高压引起，但这一领 域仍需进一步研究。4MAFLD和CKD之间的管理与治疗共识观点：(1 ) MAFLD和CKD患者都需要积极治疗其心血管危险因素。MAFLD 和CKD共有多种心血管代谢危险因素，故MAFLD和CKD的治疗策略应 相似,主要侧重于改善所有共存的肾脏和代谢风险因素。生活方式干预(包 括低热量饮食和规律的体力活动)有助于MAFLD和CKD的改善。与仅 饮食相比，饮食和运动干预组合的

15、改善效果更好。(2 ) MAFLD和CKD是心血管不良结局与全因死亡率的两个风险因素，MAFLD患者应早期积极治疗肥胖和其他共存的心血管代谢危险因素。大 多数针对心血管代谢危险因素的现有药物直接或间接地作用于糖和脂质 代谢。较新的降糖药物，如胰高血糖素样肽-1 （主要是皮下利拉鲁肽和半 马鲁肽）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，不仅对肝脏（特别是肝脂 肪变性和坏死性炎症）有益，而且对心血管和肾脏也有临床意义。他汀类 药物的使用还可以显著降低与MAFLD相关的致死性和非致死性心血管疾 病的风险，同时也可能有助于降低MAFLD发展的风险。止矽卜，在不需要 透析的CKD患者中，他汀类药物也有类似作用

16、。因此，早期积极治疗共 存的心脏代谢危险因素将有助于预防或减缓MAFLD和CKD的发生发展。（3）高血压是一种公认的心血管风险因素，也是代谢综合征的主要组成 部分。高血压常常与MAFLD共存，会增加代谢和心血管风险。MAFLD 与高血压的密切相关性和相似的致病特征表明抗高血压药物如肾素-血管 紧张素-醛固酮系统（RAAS ）抑制剂可能对MAFLD高血压患者有益。荟 萃分析表明,RAAS抑制剂治疗可能对肝纤维化或肝硬化患者有益。同时， RAAS抑制剂对CKD患者的蛋白尿和eGFR下降也有益。更值得注意的 是，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可能对肝纤维化有益。此外，在高 血压患者尤其是合并CKD的患者中，使用血管紧张素转换酶抑制剂（而 非血管紧张素受体拮抗剂）治疗，可以降低发生肝脏相关疾病、肝癌和 肝硬化并发症的风险。因此为t于合并MAFLD的高血压患者使用降压药， 尤其是RAAS抑制剂（如有必要），对于降低发生CKD的风险具有重要的 临床意义。综上所述