苯丙酮尿症（PKU）致病机理.docx

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1、苯丙酮尿症(PKU)致病机理苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU)是一种罕见的遗 传病，是常见的氨基酸代谢异常之一，在中国的平均发病率 接近1/11,000,表现为南方地区低、北方(尤其是西北地区) 高的特征。由于无法自身合成功能正常的苯丙氨酸羟化酶 (PAH),患有PKU的人无法正常代谢食物中的苯丙氨酸(Phe), 最终为脑部功能带来异常。尽管作为PKU治疗金标准的饮食控制已可避免最严重的 后果发生，我们却从未满足于如履薄冰的生活。从各显神通 的治疗思路，到意图一劳永逸的基因编辑，本系列文章将结 合国内外的相关资料，从PKU的详细致病机理出发，系统完 整地梳理截止到2023年

2、1月为止、世界范围内对PKU的治 疗探索。食物的消化与利用每个人的成长发育甚至基本存活都离不开一个字一一 吃。但是吃进去的食物是如何被我们用来给自己添砖加瓦的 呢？在这一部分，就让我们以对生命活动来说至关重要的 “蛋白质”为例，看看吃进身体里食物经历了什么吧！食物中有很多是富含蛋白质的(比如：肉、蛋、奶)， 它们提供了身体自我建设所需的基本材料。如果将蛋白质放 大来看的话，它差不多是由一串五颜六色的珠子构成的，每 一颗珠子都代表着一个“氨基酸”，氨基酸是蛋白质的基本 组成单位。这些氨基酸一共有20个不同的种类，分别有着 自己不同的名字，我们在图里用不同颜色的珠子来表示。这些氨基酸每一种都是生命

3、活动所不可缺少的。对于成 年人而言，它们中有12种是我们的身体自己也可以制造合成的，剩下的8种则无法靠自己制造合成。因此，这8种氨 基酸被称为“必需氨基酸”，因为我们“必需”从外界获得 这8种氨基酸。苯丙氨酸(Phe)就是“必需氨基酸”的一 种。蛋白质进入我们的身体以后，会先后经过胃和其他消化 道组成部分，在这个过程中，构成蛋白质的氨基酸珠串渐渐 被拆开，变成了一个个单独的氨基酸珠子。这些氨基酸有一 部分会直接进入血流，被送往身体的各个部分投入使用，还 有一部分则需要进行一些加工和处理。其中一部分摄入进来的苯丙氨酸(Phe)会进入肝脏， 在那里被转化另一种氨基酸酪氨酸(Tyr)。酪氨酸(Tyr

4、) 是一种非必需氨基酸，因为我们的身体可以用苯丙氨酸(Phe) 来合成它。这一合成转化的过程是由苯丙氨酸羟化酶(PAH) 来完成的，而四氢生物蝶吟(BH4)则是PAH工作中不可或 缺的好帮手。转化得到的酪氨酸(Tyr)和其余未被转化的 苯丙氨酸(Phe)之后也会进入血流，和其他的氨基酸一起 被送往身体里需要他们的位置去(比如：大脑)。我们的身体是一个精密运转的体系，是不会放任任何物 质在身体里自由游移的，尤其是大脑这种重要器官，更是被 一层叫血脑屏障(BBB)的保护层牢牢地保护着。那么，这 些氨基酸是怎么从消化道等位置进入血液的？又是怎么从 血液进入大脑的呢？不论是穿透肠壁从消化道进入血流，还

5、是穿透血脑屏障 从血流进入大脑，只要需要跨越某个屏障，氨基酸们都需要 乘坐专车种专门负责跨膜运输的蛋白。专车有不同的种类，氨基酸们需要找到自己能坐的那一 种才能够顺利搭车跨越屏障。同时，一种专车也可以搭载多 种不同的氨基酸，这时候大家就需要拼车了。我们的苯丙氨 酸(Phe)能坐的那种专车叫“大中性氨基酸载体1。这辆 车上不仅可以坐苯丙氨酸(Phe),也可以乘坐其他可以划 分至U “大中性氨基酸(large neutral amino acid, LNAA)” 这一类的氨基酸，包括了老朋友酪氨酸(Tyr)在内的其他9 种氨基酸。PKU带来的连锁反应在PKU人群体内，PAH不能够很好地完成自己的工

6、作， 这都会带来哪些问题和表现呢？首先，当苯丙氨酸(Phe)不能够顺利转化为酪氨酸(Tyr) 时，会带来两个很直接的结果：苯丙氨酸(Phe)过多，酪 氨酸(Tyr)过少。此时，酪氨酸(Tyr)某种程度上从“非 必需氨基酸”变成了 “必需氨基酸”，需要从外界摄入，因 为身体不再能够合成足量的酪氨酸(Tyr) 了。结果之一是， 过量的苯丙氨酸(Phe)进入血液后会带来血液中的苯丙氨 酸(Phe)含量上升，也就是大家测到的“血值”上升了。其次，此时血液中有着超过正常量的苯丙氨酸，他们在 随后穿透血脑屏障进入大脑时会带来一个很严重的问题。刚才我们提到，苯丙氨酸(Phe)和其他9种氨基酸小 伙伴是需要坐

7、同一种专车穿透血脑屏障的。而这些专车上的 座位都是有固定数量的。当苯丙氨酸(Phe)数量过多时， 他们会占据几乎所有的座位，导致需要同乘其他的氨基酸小 伙伴根本挤不上车，也就进不去大脑。挤不上车的氨基酸就包括了色氨酸(TYP)和原本就数 量不足的酪氨酸(Tyr) O这两种氨基酸会用来合成三种对大脑功能至关重要的物质一一多巴胺、去甲肾上腺素和血清 素。因此，过量的苯丙氨酸(Phe)最终会导致脑补发育异 常、智力障碍等。基因层面的根本原因造成PKU人群体内PAH功能异常的根本原因，是其位于 12号染色体上同样叫做PAH的基因出了问题。每个人的12号染色体都有两条，一条来自于母亲、一 条来自于父亲，

8、因此每个人体内都有两个彼此独立的PAH基 因。只有当两个PAH基因都存在问题时，才会发病；当只有 一个PAH出现问题时，并不会发病，但可以把有问题的基因 遗传给下一代，这时称作“携带者”。这种遗传模式就是所 说的“常染色体隐性遗传”，而很多PKU宝宝的爸爸妈妈就 是“携带者”，他们自己并不是PKU患者，但是却生下了 PKU 宝宝。与此同时，在这种遗传模式下，PKU人群的子女却未必 都是PKU。只有当父母双方都是PKU时，孩子才一定会遗传 到PKU；若父母中仅一人是PKU,另一人是携带者，则生下 的孩子有50%的概率是PKU；若父母中一人是PKU,另一人既 不是PKU也不携带PKU基因，则生下的

9、孩子理论上不存在是 PKU的可能。这里需要注意的是，以上的描述和数字计算都是假设每 个人只会原封不动的遗传来自父母的基因，但实际上并非如 此。基因是可以自行发生改变的，这一过程也叫基因变异。 基因的变异可以发生在个体发育的任何时期一一胚胎期、幼 童时期、青春期等；既可以发生在细胞内不同的DNA上，也 可以发生在同一个DNA的不同部位。总而言之，基因变异是 广泛存在的，因此PKU人群体内的PAH基因缺陷也未必来自 于父母，也有可能是自身基因变异的结果。据2018年的一篇文献报道，目前已发现的PAH基因变 异类型已超过IOOO种。不同的基因突变类型会导致合成的 PAH具有不同的苯丙氨酸(Phe)转化能力。实际上，PAH (在BH4的协助下)转化苯丙氨酸(Phe) 为酪氨酸(Tyr)的具体作用机理尚还在研究当中(上图展 示了研究者模拟出的PAH+BH4复杂结构)。因此，尽管有着 基因检测手段的辅助，目前我们尚无法通过基因变异结果完 全确定特定个人体内PAH的活性和工作能力。唯一能确定的 是：由于个体间存在的差异，几乎每个人体内PAH的活性都 不完全与他人相同，这既表现为对苯丙氨酸(Phe)的耐受 度不同，也表现为对同种治疗手段的反馈不同。