甲苯磺酸多纳非尼片（泽普生）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】XD3%0Hb甲苯磺酸多纳非尼片（泽普生）中文说明书甲苯磺酸多纳非尼片泽普生/ZEPSUNDonafenib Tosilate TabletsJiabenhuangsuan Duonafeini Pian【成份】本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。化学名称：4-（4-3-4-氯-3-（三氟甲基）苯基月尿基苯氧基）-N-（甲基-d3）N咤2甲酰胺-4-甲苯磺酸盐化学结构式：分子式： 分子量：【性状】C2IHi3D3CIF3N4O3 C7H8O3S640.05本品为红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色。【适应症】本品用于：1、既往未接受过全身系统性

2、治疗的不可切除肝细胞癌患者。2、进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。【规格】0.1g （按 C21H13D3CIF3N4O3 计）。用法用量推荐剂量和服用方法本品应在有经验的医生指导下使用。肝细胞癌.本品推荐剂量为每次0.2g （20.1g）,每日两次，空腹口服，以温开水 吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下 一次服药。甲状腺癌:本品推荐剂量为每次0.3g （30.1g）,每日两次，空腹口服，以温开水 吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下 一次服药。治疗时间 持续服用直至患者不能获得临床受益或出现

3、不可耐受的毒性反应。剂量调整在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停 用药、降低剂量或永久停药。剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则，具体剂 量调整方案的建议见表1 （肝细胞癌）和表2 （甲状腺癌），临床医师可以根据患 者具体情况采取合理的剂量调整措施。表1.甲苯磺酸多纳非尼片治疗肝细胞癌剂量调整方案不良反应类型剂H整措施3级及以上非血液学不良反应和4级血液学不良反应,需永久停药者除外 首次发生先哲停用药，若不良反应在1周 内恢复至W级，则继续按原剂量服用： 若哲停用药后2周内恢复至Wl级，则剂量 减至每日一次，每次0.2g (20.1g),维 续服药：

4、调整剂量后再次发生暂停用药，若2周内 恢复至1级,则剂量减至隔日一次，每次 0.2g (20.1g),继续服药： 若暂停用药后2周内未恢复至1级,或需 要第三次暂停用药，则建议永久停药。4级高血压、肝脏功能异常、上消化道出 血、QT间期延长，以及发生所有危及生 命的不良反应者(如：发生与药物相关 的需要紧急抢救治疗的非血液学不良反 应，包括但不仅限于：急性出血性休克、 胃肠穿孔或高血压危象等)首次发生建议永久停药。表2.甲苯磺酸多纳非尼片治疗甲状腺癌剂量调整方案不良反应类型剂H整撷K3级不良反应.脱发、非难控制的恶心 /呕吐、非难控制的过敏反应和无症状的 实验室检查结果异常者除外 首次发生须哲

5、停用药，若2周内恢复至1 级，须减量至每日两次，每次02g (20.1g),继续服药： 调整剂量后第二次发生暂停用药，若2周 内恢复至1级，则剂量减至每日一次，每 次0.3g (30.1g),维续服药： 调整剂量后第三次发生暂停用药，若2周 内恢复至WI级,则剂量减至每日一次,每 次0.2g (20.1g),继续服药： 调整剂量后第四次发生暂停用药，若2周 内恢复至1级，则剂量减至隔日一次,每 次0.2g (20.1g),维续服药： 若哲停用药后2周内未恢夏至Wl级或需 要第五次暂停用药，则建议永久停药。不良反应的严重程度采用美国国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语标准(CTCAE) 5.

6、0版进行分级。特殊人群肝功能不全肝细胞癌,在444例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中，大多数为轻度肝功能不 全患者(ChiId-PughA),此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。而中度肝功能不全 患者(ChiId-PughB)的研究数据有限，此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测 肝功能。由于目前尚无重度肝功能损害（ChiId-PughC）患者使用本品的研究数据，故 此类人群不建议使用本品。甲状腺癌在191例接受本品治疗的分化型甲状腺癌受试者中，均为轻度肝功能不全 患者（ChiId-PughA）,此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。本品尚无中度肝功能 不全患者（ChiId-PughB）和重

7、度肝功能损害（ChiId-PughC）患者的研究数据，中度肝 功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能损害患者不建 议使用本品。肾功能不全轻度肾功能损害的患者无需调整剂量，本品尚无针对中、重度肾功能损害患者的临床 数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高 血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重 点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。儿童患者目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。老年患者在年龄不超过75岁的老年患者中无需调整起始剂量。在年龄超过75岁的老年患 者中研究数据有限，建议根据临床情况和实

8、验室检查指标在医师指导下慎用和调整用 药剂量。【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不 良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研 究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直 接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。 肝细胞癌关键山期临床研究ZGDH3中的不良反应甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一项开放、随机、多中心、阳 性药物平行对照的Ill期临床研究（ZGDH3）中与索拉非尼进行了头对头比较， 共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼0.2g或

9、索拉非尼0.4g,每日两次口 服。共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天；332例服用过索拉非尼， 中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但3级的不良反应 发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组（p=0.0018）,多纳非尼常见（发生率 10%）的不良反应见表3o最常见（发生率与20%）的不良反应有：手足皮肤反应、 腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 发生率与5%的3级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停 用药及减量的不良反应发生率为25.2%,较索拉非尼组36.1%显著降低（p=0.0025）

10、. 表3.ZGDH3研究中发生率210%的不良反应汇总不良反应多纳非尼姐(N=J33)*拉非尼Ia (N=J32)所有级别D (%)3D 3ftD %)所WR物不良痛314 (94.3)125 (37.5)321 (96.7)165 (49.7)皮肤及皮下组纲类疾病手足皮肤反应168 ( 50.5)19 (5.7)222 (66.9)41 (12.3)脱发74 (222)0Ill (33.4)0皮疹68 (20.4)1 (0.3)88 (26.5)7 (2.1)胃肺系统疾病腹得99 (29.7)6 (1.8)157 ( 47.3)11 (3.3)各类检查血小板计数降低93 (27.9)13 (

11、3.9)91 (27.4)5 (1.5)天门冬氨酸氨基转移酶升 高78 (23.4)8 (2.4)90 (27.1)16 (4.8)血胆红素升高63 (18.9)4 (12)66 (19.9)6 (1.8)丙氨酸氨基转移酹升高52 (15.6)6 (1.8)70 Ul9 (2.7)尿蛋白检出52 (15.6)2 (0.6)65 (19.6)2 (0.6)白细胞计数降低44 (132)5 (1.5)48 (14.5)4 (1.2)体重降低35 (10.5)036 (10.8)1 (03)血磷降低29 (8.7)3 (0.9)38 (11.4)10 (3.0)血管与淋巴管类场高血压87 (26.1

12、)30 (9.0)93 (28.0)29 (8.7)胃脏及泌尿系统防蛋白尿68 (20.4)2 (0.6)58 (17.5)1 (03)代附及营养类疾病低磷酸血症56 (16.8)11 (3.3)62 (18.7)15 (4.5)食欲下降40 (12.0)1 (0.3)46 (13.9)3 (0.9)全身性疾病及给药部位各种反应乏力46 (13.8)060 (18.1)2 (0.6)甲状腺癌关键山期临床研究ZGDD3中的不良反应甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究(ZGDD3)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ill期临床研究。该试验共入 组了 191例局

13、部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，按2:1随机分组, 接受多纳非尼0.3g或安慰剂，每日两次口服。共128例患者服用多纳非尼0.3g, 中位治疗时间为233.5天，63例患者服用安慰剂，中位治疗时间为176.0天。多纳 非尼组不良反应发生率高于安慰剂组。最常见(发生率与20%)的不良反应有：手足 皮肤反应、脱发、腹泻、高血压、蛋白尿、体重降低、皮疹和低钙血症。发生率25% 的23级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量 的不良反应发生率为42.2%,安慰剂组为1.6%o多纳非尼组中导致终止用药的不良 反应发生率为6.3%,安慰剂组为0%。表 4.ZGD

14、D3研究中发生率210%的不良反应汇总安全性特征总结甲苯磺酸多纳非尼的总体安全性特征基于既往726例在临床研究中接受多纳非尼单 药治疗的患者的安全性数据，包括来自于7项多纳非尼单药治疗实体瘤临床研究， 分别是：一项实体瘤患者的研究（TG1219DTT, 25例），两项二线以上晚期结直肠癌 患者的研究（ZGDClB和 ZGDC1B200, 54例和 44例）,两项不可手术或转移性肝 细胞癌患者的研究（ZGDH3和 ZGDHlB, 333例和 107例），两项碘难治性分化型 甲状腺癌患者的研究（RGoIN-1271和ZGDD3, 35例和128例），其中起始剂量使 用0.2g Bid的患者453例

15、，0.3g Bid的患者261例，其他剂量12例。绝大部分 多纳非尼治疗的患者（94.6%）发生过至少一次不良反应。最常见（发生率与20%）的 不良反应包括手足皮肤反应（61.8%）、腹泻（36.0%）、高血压/血压升高（34.7%）、 蛋白尿/尿蛋白检出（34.0%）、脱发（33.0%）、低磷酸血症（22.3%）、天门冬氨酸 氨基转移酶升高（22.3%）、皮疹（20.6%）和血小板计数降低（20.1%）。有40.0%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次N 3级不良反应。发生率N 2%的N3级 不良反应包括：高血压/血压升高（IL1%）、手足皮肤反应（8.5%）、血磷降低/低磷 酸血症（3.7%）、腹泻（2.4%）和血小板计数降低（2.3%）