最新：RCOG复发性流产指南解读2023.docx

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1、最新：RCOG复发性流产指南解读2023在全球范围内，每年约有2300万女性发生流产，其中复发性流产 (recurrent miscarriages , RM )因其病因复杂、临床诊疗不规范，加之逐年增高的发病率，已成为严重威胁女性身心健康的棘手 问题之一。2023年6月，英国皇家妇产科医师学会(RoyaICoIIege of Obstetricians and Gynaecologists , RCOG )发布了第四版指 南复发性流产(以下简称指南)，旨在为复发性流产女性的筛 查和管理提供指导意见。该指南就复发性流产的定义、高危因素、 筛查、治疗方案及未来研究方向等方面提出了建议，本文对该指

2、南 进行解读如下。01RM的定义推荐1 :复发性流产是指3次或3次以上的妊娠早期流产。若怀疑流产是 病理性时，临床医生应在2次妊娠早期流产后酌情进行全面评估。 解读：与前三版RCOG指南一致，复发性流产仍被定义为3次及 以上的早孕期妊娠丢失，同时提出若怀疑流产是病理性时，2次早 孕期流产后应进行全面评估。2021年，柳叶刀发表了 3篇系 列短文及评述，阐明反复流产给女性身心健康带来巨大伤害，其病 因不明确，而临床防治方案也未健全，呼吁投入更多的科研及社会 资源关注该问题。与上一版指南不同的是，新版指南不再强调流产 的连续性，因为研究发现连续流产和非连续流产之间发病率没有显 著差别。同时，也并不

3、局限于与同一伴侣出现的流产，因为一些产 妇患病并不会受到伴侣的影响。在我国2022年发布的复发性流 产诊治专家共识中，RM被定义为2次及以上在妊娠28周之前 的妊娠丢失，这是考虑到随着我国生育政策的调整，平均生育年龄 延后，孕妇不良妊娠的风险增加，且既往流产次数是复发性流产预 后的重要影响因素。而其他指南(2023年ESHRE、2012年ASRM ) 关于复发性流产的定义较前无明显变化。流产周数上限24周28周24周未明确是否连续否否未明确否是否同一配偶否是未明确未明确欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryolo

4、gy , ESHRE );美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine , ASRM )02RM的高危因素推荐2 :复发性流产的高危因素包括：女方高龄、 男方高龄、流产史、体质量指数(Body mass index , BMI)、过 量的咖啡因摄入、吸烟、过量饮酒、环境污染、微量元素缺乏等。 解读：女方年龄和既往流产次数是复发性流产的独立高危因素。近 期，Nature杂志发表综述性文章阐明复发性流产的夫妇预后 一般良好，但未来成功怀孕的几率取决于母亲的年龄和流产次数， 35岁以上的女性复发性流产的风险显著增高。商危因素iE证据级别&强度

5、女方高龄女性25 29岁自然流产率为12% , 30 34岁为15% , 35岁 39岁为25% , 40 44岁贝为51% , 45岁以上高达93%证据级别2+ + 证据强度B男方高龄男性年龄大于40岁，其配偶发生自然流产的风险增加证据级别2+ + 证据强度B流产史既往无自然流产史，自然流产发生率为11.3% ,而既往自然流 产次数为1次、2或3次、4次、5次时，再次妊娠发生自然流产 发生率分别为 17%、28%、38.6%、47.2%证据级别2+ + 证据强度B体质量指数BMl25kgm2 显著增力口 RM 风险证据强度B咖啡因摄入过量日均摄入咖啡因 35Omg增加RM风险证据级别2+ +

6、 证据强度B吸烟吸烟可能增加自然流产风险证据级别2 + 证据强度D酒精摄入过量每周饮酒超过5次可能增加自然流产风险证据级别2 + 证据强度D环境污染空气污染和家庭化学物质污染增加自然流产风险，但不会增加 RM风险证据级别2 证据强度D微量元素没有证据显示维生素D、维生素B12缺乏与RM有关证据级别2 证据强度D03RM的病因筛查推荐3 :复发性流产女性应在怀孕前进行获得性PTS检测，特别是 狼疮抗凝物(lupus anticoagulant z LA )和抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody , aCL )的检测。解读：对于存在以下几种情况的孕妇应进行抗磷脂抗体筛查：

7、妊 娠10周前连续3次及以上流产；妊娠10周后有1次及以上形 态正常的胎儿丢失；由于胎盘疾病，在妊娠34周之前有一次或 多次早产。荟萃分析发现，LA及aCL的IgG、IgM亚型与复发性 流产显著相关，而抗阳糖蛋白I抗体阳性有增加复发性流产的趋 势，但缺乏统计学差异。推荐4 :建议妊娠中期流产的妇女进行FaCtOrVLeiden（FVL）、凝 血酶原基因突变和蛋白S缺乏的检测，但不建议常规检测蛋白C、 抗凝血酶缺乏和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变。解读: 我国指南推荐复发性流产患者进行遗传性PTS筛杳的项目包括： 凝血常规、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶-m、血清同型半胱氨酸、 血小板聚集

8、率检测，这是由于FVL基因突变、凝血酶原基因突变 在汉族人群中罕见，而西方人群则以这两种突变为主，而蛋白C、 抗凝血酶缺乏和MTHFR基因突变在西方人群中少见，故不推荐常 规筛查。推荐5 :建议3次及以上的早孕期复发性流产或任意一次中孕期自 然流产的组织进行细胞遗传学分析；对于妊娠组织检测报告存在非 平衡的染色体结构异常或妊娠组织检测不成功或没有妊娠组织可 用于检测的夫妇，应提供父母外周血核型检测。解读：胚胎染色体 异常是导致散发性流产和复发性流产的最常见原因。通过对胚胎组 织进行染色体检查不仅有助于明确流产的原因，也为再次妊娠的风 险评估及遗传咨询提供了依据。最常见的染色体异常类型依次是：

9、三体（51.9%）；多倍体（18.8% ）;单体（15.2% ）;结构异常（6.5% ）;以及其他（7.6% ） o推荐6:所有复发性流产的女性都应进行先天性子宫异常的评估， 首选三维超声。对于妊娠早期或中期复发性流产的妇女，在充分评 估后可以考虑行子宫纵隔切除术。解读：三维超声是诊断先天性子 宫畸形最准确的方法，其次是盐水灌注超声，子宫输卵管造影和二 维超声；当三维超声不能诊断复杂畸形时，可联合MRl和内窥镜 进行评估。纵隔子宫是最适合手术治疗的畸形，但目前还没有RCT 评估宫腔镜子宫纵隔切除术对改善复发性流产的有效性，但观察性 研究和病例对照研究表明，这种治疗方法能给患者带来显著获益。 推

10、荐7 :复发性流产的妇女应进行甲状腺功能和TPO抗体评估； 糖尿病和高泌乳素血症不作为常规筛杳。解读：Meta分析报告亚 临床甲状腺功能减退和甲状腺自身抗体的产生均增加复发性流产 的风险；而控制良好的糖尿病不是复发性流产的风险因素。推荐8 : RM女性不常规进行免疫筛查（如HLAs细胞因子和NK 细胞检测）、感染筛杳或精子DNA检测。解读：各类复发性流产与 免疫学检杳和感染筛杳及治疗的相关性研究结果差异较大，缺乏一 致性，故不推荐复发性流产女性常规性免疫筛查。04RM的治疗推荐9 :建议复发性流产女性改变不良生活方式，将 BMl保持在1925kgm2、戒烟、避免过量饮酒及咖啡因摄入（建 议咖啡

11、摄入量 200 mg/d ） 0不明原因复发性流产女性还应得到 心理支持性治疗。解读：荟萃分析表明BMI、吸烟、酒精和咖啡因 与流产存在相关性，良好的生活方式有助于降低早孕期的流产率。 心理支持对改善妊娠结局的价值还缺乏随机对照研究。然而，一些 非随机研究表明，心理支持对复发性流产的治疗存在益处。推荐10 ：对于APS患者，应从妊娠开始使用阿司匹林和肝素，直 到至少妊娠34周；非典型OAPS患者，谨慎使用低分子肝素和小 剂量阿司匹林；不明原因复发性流产的妇女不建议使用阿司匹林和 /或肝素。解读：近期一项RCT荟萃分析了各种干预方式（包括阿 司匹林、激素、静脉注射球蛋白和肝素）用于改善与APS相

12、关的 复发性流产妊娠结局的效果，结果显示只有阿司匹林加普通肝素组 显著增加了复发性流产的活产率，而阿司匹林+低分子肝素组的流 产率并无显著降低，但指南提出这一结果需进一步佐证。推荐11 ：有染色体重排的夫妇的备孕选择包括继续自然受孕、接 受PGD或配子捐赠旧前没有足够的数据支持PGT-A对不明原因 复发性流产有效，PGT可能会带来巨大成本和潜在风险。推荐12 :对于有流产史的甲状腺功能正常的TPO阳性患者，不推 荐常规补充甲状腺素。解读：2019年发表在新英格兰医学杂志 的一项双盲随机对照实验研究显示，将TPO阳性和有流产史的甲 状腺功能正常妇女随机分配到甲状腺素治疗（50g天甲状腺素） 或安

13、慰剂组，发现34周及以上的活产率没有差异，包括对复发性 流产妇女的亚组分析也显示两组之间无显著差异，因此指南不推荐 有流产史的甲状腺功能正常的TPO阳性患者常规补充甲状腺素。但针对既往有流产病史的亚临床甲状腺功能减退女性，ATA（美国 甲状腺协会）给出了指导建议：若TPO阳性的女性合并中度亚临 床甲减（TSH4mIL ）,建议使用甲状腺素;若为轻度亚临床甲 减（TSH2.5mIL ）,无论TPO是否阳性都不建议常规补充甲 状腺素。推荐13 :建议妊娠早期阴道出血的复发性流产女性补充孕激素。解读：2019年，一项发表在新英格兰医学杂志的ReT研究将 早孕期阴道出血的女性随机分为2组，分别使用微粒

14、化阴道黄体酮 与安慰剂，直到妊娠16周。结果显示，两组之间在妊娠34周后 的活产没有明显差异，然而，针对复发性流产亚组分析结果显示， 使用孕激素组的活产率得到明显改善。因此，指南建议早孕期合并 阴道出血的复发性流产女性应进行孕激素治疗，但关于使用黄体酮 的给药途径、疗程及配方的最佳方案尚不清楚，有待进一步探索。 05总结本指南基于最新证据及研究，围绕复发性流产的定义、高 危因素、病因、检查方法以及治疗原则，针对易栓症、遗传因素、 解剖因素、内分泌因素、免疫因素等病因进行管理。但有些问题仍 然存在争议，例如妊娠组织物基因检测的价值、遗传性易栓症对 RM的影响及部分治疗方案的不确定性等。因此，亟待更进一步的 探索和研究来解决复发性流产中我们所面临问题。参考文献略