急性胰腺炎的镇痛方法进展2023.docx

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1、急性胰腺炎的镇痛方法进展2023急性胰腺炎(acute pancreatitis ,AP)是由胆结石或酗酒等多种原因引起的 胰腺炎症状态，可导致局部损伤、全身炎症反应，严重者可伴有持续的器 官功能障碍。AP是常见的胰腺疾病之一，通常需要住院治疗，全球AP 发病率约为33.74/10万,病死率约为1.16/10万。2012年修订版亚特兰 大共识指出持续且严重的上腹部疼痛是AP的重要症状之一，目前多项证 据表明一些镇痛方法可以改善胰腺损伤，但关于该疾病的疼痛管理仍存在 认识不足。因此，现综述治疗AP相关镇痛药物和方法的最新进展，以期 为临床提供参考。一、疼痛机制和评估急性疼痛具有预警功能，涉及神经

2、、血管、免疫等多系统的参与。胰腺腺 泡细胞器应激后的功能障碍和细胞死亡可能通过损伤相关分子模式 (damage - related molecular Pattem)和炎症小体触发胰腺炎症反应。 大量炎症介质通过伤害感受器的直接激活和致敏引起疼痛，另外，瞬时受 体电位(transient receptor potential , TRP)通道,包括存在于胰腺神经 上的TRP香草酸亚型1和TRP香草酸亚型4 ,在神经源性炎症和疼痛信 号转导中发挥重要作用。血管渗漏所致低血容量和血液浓缩可引起缺血性 疼痛和乳酸酸中毒，因此，对于AP而言，液体复苏是至关重要的。疼痛 的本质与AP的严重程度存在相关性

3、，镇痛方法的选择和合理应用不仅能够改善患者症状，而且有助于改善患者预后。作为第五个生命体征，疼痛的重要性易被低估，急性疼痛强度的自我评估 包括视觉模拟评分法(ViSUal analogue scale)s言语等级评定量表(Verbal rating scale).数字等级评定量表(numeric rating SCaIe)和 Wong-Baker 面部表情量表,这些自我评估量表有效可靠但是较为单一;多维评估时推 荐使用临床一致性疼痛评估(CliniCaIly aligned pain assessment);对于 重症或是无法表达的患者，推荐重症监护疼痛观察工具(CritiCal-Care p

4、ain observation tool)或行为疼痛评估量表(behavioral pain scale)o 疼痛变 化趋势或是疼痛曲线因可动态评估和及时反馈治疗效果更具有临床意义， 在安全的基础上持续有效的控制疼痛,有利于患者生理和心理的双重恢复。二、镇痛药物和治疗方式1 .非笛体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug , NSAID):NSAID是临床上广泛使用的解热镇痛和抗炎药物。首个关于口那朵美辛对 AP疗效的双盲对照试验于1985年进行 治疗组疼痛天数和阿片类药物使 用量明显少于对照组。预防性使用NSAID降低内镜逆行胰胆管造影术术 后胰腺炎

5、风险的疗效已被证实，但临床实践中NSAID在AP疼痛管理中 的应用优势认识不足。动物实验证明NSAID能够抑制环氧合酶、肿瘤坏 死因子-0、核苗酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3）等相关炎症通路，保 护胰腺腺泡细胞，改善疾病的严重程度。Baxter等进行的病例对照研究纳 入英国医院324例AP患者，结果显示NSAID治疗组的炎症水平、胰腺 坏死率及假性囊肿形成率均较低。同时，Ladd等分析了美国退伍军人数 据库中的31 340例AP病例，发现NSAID治疗组的器官衰竭率

6、和住院死 亡率均较低。因此，NSAID对于AP存在潜在益处，早期应用可以缓解疼 痛，抑制炎症，减少局部和全身并发症，降低病死率。Wu等进行了相关 的动物实验和临床试验的系统综述，同样有力地支持了这一结论，但纳入 的随机对照试验（randomized controlled trial , RCT）较少。最近发表的 两项RCT的结论并不一致，在华西医院进行的试验表明NSAID可以有效 预防重症急性胰腺炎（SeVere acute pancreatitis , SAP）的发生，选用的方 案是环氧合酶-2抑制剂帕瑞昔布（40 mg/d静脉滴注，前3 d）+塞来昔布 （200 mg次、2次/d 口服，后

7、7 d）的序贯方案。而在美国匹兹堡大学医 学中心进行的RCT结果显示，NSAID在降低AP的重症比例及减少相关 并发症方面无明显优势，其选用的药物是非选择性环氧合酶抑制剂口即朵美 辛栓剂（首次剂量IOOmg ,维持剂量50 mg ,每8 h给药1次、共6次， 肛门置入）；两项RCT的药物类型、用药时间、干预途径等均有差异,相 比于非选择性抑制剂而言，环氧合酶-2抑制剂的镇痛效果更好，而对于 AP的临床预后是否具有更大的优势，则需要更多的RCT探究。因此，在 AP的镇痛管理中应该重视NSAID的应用，在避免急性肾损伤的前提下, 作为AP患者的基础镇痛治疗药物。2 .阿片类药物：阿片类药物是中重度

8、疼痛治疗的基石,是临床上SAP患者的一线镇痛药物, 可分类为完全激动剂（吗啡、芬太尼等）、部分激动剂（丁丙诺啡等）、激动剂 -拮抗剂（喷他佐辛等）；纯激动剂作用最强，不良反应及成瘾性也越大，因 此,对于阿片类药物的选择宜呈阶梯式升级,优先选择阿片激动剂-拮抗剂； 同时，一些药物如高剂量吗啡可能会增加奥迪括约肌的基础压力，与某些 不良事件的发生率增高相关，临床上尽量规避此类药物的使用。阿片类药 物是AP患者的重要镇痛药物，需要关注该类药物对于AP病程和临床结 局的影响。Barlass等的动物实验验证了吗啡以阿片受体（-opioid receptor）为靶点导致炎症持续、肠道通透性增加和胰腺再生的

9、延迟，这可 能会加重感染，恶化胰腺炎的结局，但这一结论需要进一步在临床实践中 证实。Elias等进行了一项回顾性、单中心观察性研究，纳入以色列 Rambam医疗数据库2 000余例AP患者，结果显示阿片类药物治疗组 与对照组病死率差异无统计学意义；其他许多小型研究显示了矛盾的结论, 目前尚缺乏前瞻性研究探索阿片类药物对于AP局部、全身并发症等临床 结局的影响。Knoph等已经提出一项RCT方案，探索外周作用的阿片受 体 拮抗齐（J （peripherally acting -opioid receptor antagonist , PAMoRA）甲基纳曲酮对预测为中度至重度AP患者的潜在影响，

10、 PAMORA可作用于外周受体，在不影响镇痛效果的情况下，可以拮抗阿 片类药物对于AP的不良反应，并有可能增强免疫反应，减轻炎症反应， 该项试验结果值得期待。3 .胸段硬膜外镇痛(thoracic epidural analgesia, TEA): TEA在SAP治疗中具有重要价值。胰腺的炎症反应和神经源性炎症的正 反馈会增加胰腺血管通透性，导致胰腺低灌注、水肿和坏死。此外，全身 应激反应后交感神经系统被激活，小动脉血管收缩，从另一方面增加了胰 腺低灌注和坏死等风险。硬膜外镇痛可以同时阻滞脊神经的感觉和交感信 号，由于脊髓传入胰腺神经元的细胞体位于胸6腰2背根神经节（dorsal root g

11、angliOn）,故TEA可以更加精准定位，从而缓解疼痛，增加内脏循 环并减少炎症。动物研究发现TEA不仅可以有效镇痛，还能改善微循环, 增加胰腺灌注，降低从轻度水肿型胰腺炎发展为严重坏死型胰腺炎的概率, 同时保护胰腺外器官，在改善血供、提高氧合、减轻炎症反应的基础上， 减少肠道屏障功能障碍，保护肝脏、肺脏、肾脏等器官功能，减轻对胰腺 内分泌功能影响。临床试验主要以观察性研究为主，通常以局部麻醉药物 联合阿片类药物使用，主要验证了 TEA使用的安全性及镇痛管理上的优越 性，也有证据表明接受TEA治疗的AP患者30 d全因死亡率显著低于对 照组。一些小型的相关主题的RCT均表明TEA可以改善胰腺

12、灌注，且去 重症化率高，有益于SAP患者预后，但这些前瞻性研究的样本量较少,结 果验证能力不足,由Bulyez等发起的多中心EPIPAN试验结果令人期待。 TEA引发的低血压是主要不良反应，液体治疗和血流动力学的稳定是进行 TEA的基础。通常建议联合自控镇痛早期放置TEA ,目前也在发展智能化 自控镇痛，可以获得更好的个体化治疗和动态管理。镇痛药物常采用局部 麻醉药（罗哌卡因或布比卡因）联合阿片类药物（芬太尼或舒芬太尼）,右美托 咪定也常作为联合用药。总之，TEA不仅可以为高频率使用阿片类药物的 SAP患者提供镇痛选择，同时也对胰腺及胰腺外器官产生保护作用，改善临床结局。4 .其他：氯胺酮：胰

13、腺神经的持续损伤可能会导致疼痛系统的中枢敏感化，关键 是 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA) 受体的异常激活，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，常用于慢性胰腺炎的 疼痛管理；多个使用氯胺酮治疗术后急性疼痛的小型试验均表明该药物的 使用可以有效缓解疼痛并且减少阿片类药物的使用。有动物实验表明该药 物增加了 AP的严重程度，可能与TRP香草酸亚型通道、抑制L型钙通道 (CaVI .2)等相关，目前在AP疼痛治疗上的应用不多。右美托咪定：右 美托咪定是肾上腺素能受体家族成员应受体的高选择激动剂,在高选择性 镇静镇痛的同时，减少认知功能障碍和呼

14、吸抑制的不良反应；动物实验证 实右美托咪定能够减轻胰腺炎小鼠的胰腺损伤和炎症反应,可作为TEA的 联合用药。抗神经病理性疼痛：普瑞巴林、阿加喷丁这类钙离子通道拮 抗剂，主要用于慢性神经性疼痛，当常规镇痛效果欠佳时，可考虑联合该 药物。奈福泮：奈福泮可诱导镇痛感受并对抗中枢痛觉过敏，主要机制 包括抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取；该药也已经应用于慢 性胰腺炎的疼痛治疗。由于AP可涉及炎症刺激、神经传导、痛觉敏感化 等多种机制，氯胺酶、右美托咪定、奈福泮等多种药物可以作为多模态镇 痛的选择性药物；可以减少因常规镇痛药物使用频率过高引起的不良反应。 使得具有不同镇痛机制的药物产生协同作用,

15、从而减轻单一药物的不良反应。三、总结与展望综上所述，AP镇痛方法的管理应该受到重视。阻断炎症介质和神经源性 炎症的释放可以减轻疼痛并改善疾病结局；疼痛控制可践行阶梯治疗原则 和多模式镇痛,根据疾病的严重程度和患者的疼痛评分,选择合适的镇痛 方法。在诊断不明确时，可以选择解痉药物，安全性较高，能够较快缓解 患者的不适感并提高其医疗配合度。NSAID是AP患者轻至中度疼痛的主 要镇痛用药，临床医师在评估患者肝肾功能、出血风险等情况后，可在病 情初期选择非经口途径的合适的NSAID进行治疗，能够在缓解疼痛、减 少后续强镇痛药物需求的同时，通过抑制炎症反应，降低进展为SAP的风 险，较早改善预后。阿片

16、类药物对于中重度疼痛起重要作用，镇痛效果良 好，但该类药物可能对AP疾病发展存在恶化影响,因此,在有效消除疼 痛的同时，尽可能选择作用较弱的阿片类药物，控制使用频次，联合其他 镇痛药物，最大程度减少药物不良反应。对于疼痛评分高且持续时间长的 SAP患者，可考虑TEA ,局部麻醉药+阿片类药物联合使用，尽早评估、 尽早治疗往往能获得更好的疗效。这些研究使得临床医师对于镇痛方法的 选择有了更深的理解，然而，仍然存在很多未知的问题，比如对于特定病 因是否有针对性的止痛方案等。同时，也期待更多新型高效的镇痛药物的 出现，由于目前的TRP香草酸亚型1拮抗剂尚存在不良反应，因此,这类 靶向镇痛药物较少真正应用于临床。希望在AP相关疼痛机制上能够有更 多进展，为精准镇痛的同时改善疾病进程提供新思路。