中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识.docx

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1、中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，多重耐药、 广泛耐药、甚至全耐药细菌的出现和流行给人类健康带来了巨大 威胁。在临床面临的诸多耐药菌中，最重要的是碳青霉烯耐药的 革兰阴性杆菌，尤其是近年迅速增加的碳青霉烯耐药肠杆菌科细 菌。自2001年美国首次报道碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌以来，CRE 在全球范围内快速播散，2019年美国疾病预防控制中心（CDC） 将CRE列为耐药菌威胁人类健康的“紧急威胁”级病原菌。CRE 感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和（或）长期反复使用 广谱抗菌药物的患者，预后差，尤其是CRE血流感染患者，其病 死率高达5

2、0%以上。面对CRE感染，虽有新的有效抗菌药物不断被开发，但现有 有效治疗药物少且其临床研究数据非常有限，尤其是缺乏大样本 随机对照临床研究资料。抗菌药物单药（尤其是多黏菌素和替加 环素）治疗的疗效不能令人满意，往往需要联合用药。2017年, WHO将CRE列为最需要新抗菌药物的耐药菌。因此如何诊治和防 控CRE感染已成为当前抗感染领域最为棘手的问题。为规范CRE 感染诊治和防控，我国抗感染相关领域的临床专家、临床微生物 学专家、临床药理学专家和感控专家等，在综合国内外该领域的 最新研究成果的基础上，经反复讨论修改后形成本共识。希望本 共识对提高我国CRE感染诊治与防控水平有所帮助。本共识适用

3、 于CRE感染诊治和防控的专业指导，不是医疗法律依据。一、CRE流行概况CRE是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何 一种碳青霉烯类抗生素耐药如亚胺培南、美罗培南、多利培南 最低抑菌浓度24 mgL,或厄他培南MIC2 mgL,或者证实 产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。需要说明的是原先所指的肠杆菌 科现已升格为肠杆菌目，包括7个科。天然对亚胺培南非敏感的 细菌（摩根摩根菌、变形杆菌属、普罗威登菌属）归到摩根菌科， 沙雷菌属归属于耶尔森菌科。本共识仍沿用修改前的肠杆菌科的 定义。CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。中国细菌 耐药监测网（CHINET）数据显示，2005年CRE的分

4、离率仅为2. 1%, 而到2019年上升至11.4%,其中肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗 培南的耐药率从2005年的3. 0%、2. 9%上升至2019年的25. 3%、 26. 8%o大肠埃希菌相对稳定，2005年对亚胺培南、美罗培南的 耐药率分别为1.1% 1.4%,而2019年分别为2.0%、2. 1% 2 o 全国耐药监测网（CARSS）同样显示，2019年肺炎克雷伯菌对碳 青霉烯类抗生素的耐药率全国平均为10. 1%,较2017年上升了 1. 1 个百分点；但地区间差别显著，其中河南省最高，为32. 5%,较 2017年上升了 6. 6%,青海省最低为0.7%,总体耐药率仍然呈缓 慢上

5、升趋势；大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率全国平均 为1.5%,与2017年相同，其中河南省最高为2.9%,总体耐药率 仍然处于较低水平。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制包括产碳 青霉烯酶、高产AmpC酶或超广谱B -内酰胺酶合并外膜孔蛋白缺 失和（或）外排泵高表达，其中又以产碳青霉烯酶最为重要，因 其编码基因大都位于可转移元件如质粒或转座子上，可在不同菌 种菌属间相互传播。常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM. IMP. VIM 和0XA-48。KPC属于A类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），是全球肠杆 菌科细菌尤其肺炎克雷伯菌中流行最广泛的碳青霉烯酶，以KPe-2、 KPC-3最常见，我

6、国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌中产KPC-2比例 超过70%, KPC-2、KPC-3的活性能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利 巴坦等新的B -内酰胺酶抑制剂灭活或抑制。产KPC酶肺炎克雷伯 菌大都属于CC258克隆复合群，包括ST258、STII等，在我国主 要是STU。NDM是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶，主要见于大 肠埃希菌、阴沟肠杆菌。我国碳青霉烯耐药大肠埃希菌中产NDM 比例超过70%,以NDM-1/5为主。金属酶不水解氨曲南，药敏结果氨曲南敏感，其他B-内酰胺 类抗生素大多耐药，往往提示产金属酶，其活性不能被阿维巴坦、 法硼巴坦、雷利巴坦灭活或抑制。C)XA-48类酶(C)XA-48、C)X

7、A-232、 0XA-181)属于D类酶(丝氨酸碳青霉烯酶)，常见于肺炎克雷伯 菌，只水解青霉素类和碳青霉烯类，不水解超广谱头苑菌素类， 常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而三代、四代头苑菌 素敏感，其酶活性能被阿维巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利 巴坦抑制。二、CRE的实验室检测采用美国临床和实验室标准协会碳青霉烯类抗生素的折点， 根据常规药敏试验(纸片法、MIe法)结果报告CRE。部分产碳青 霉烯酶肠杆菌科细菌药敏试验显示对碳青霉烯类敏感或中介，如 IMP型、OXA-48型碳青霉烯酶等，无需根据碳青霉烯酶阳性修正 药敏结果。实验室开展碳青霉烯酶检测的主要目的是：(1)流行病学研究或医院

8、感染控制；(2)合理选择抗菌药物，如阿维巴坦可以抑制KPC酶和 0XA-48酶活性，而不能抑制NDM酶活性；(3)制定合适的联合治疗方案，如根据金属酶不水解氨曲南 的特点，对产金属酶的CRE感染可以使用氨曲南/阿维巴坦等酶抑 制剂复方制剂。肠杆菌科细菌碳青霉烯酶检测主要有表型筛查、基因型检测 和免疫层析技术等。1 . Carba NP试验：是肠杆菌科细菌碳青霉烯酶的表型检测 方法，简便快速，对检测KPC、NDM具有较好的敏感性(90%)和 特异性090%),但对OXA-48敏感性低,易漏检。2 .改良碳青霉烯灭活试验和乙二胺四乙酸(EDTA)改良碳青 霉烯灭活试验：CLSI推荐mCIM用于筛选

9、产CRE,对KPC. NDM. 0XA-48敏感性可达99%o eCIM在mCIM结果阳性的前提条件下， 用于区分丝氨酸碳青霉烯酶和金属酶。eCIM阳性提示产金属酶, 阴性提示产丝氨酸碳青霉烯酶(不能排除产金属酶，存在丝氨酸 碳青霉烯酶和金属酶并存的可能）。3 .硼酸协同试验6：硼酸能抑制KPC酶活性，硼酸联合 美罗培南或亚胺培南药敏纸片可以很好地检测产KPC酶肠杆菌科 细菌，对高产AnIPe酶合并外膜孔蛋白丢失的细菌也会产生假阳性, 可利用AmpC酶活性能被氯哇西林抑制的特性进行区分。4 . EDTA协同试验：金属酶活性中心需要锌离子，而EDTA是 金属离子的螯合剂，能结合二价锌离子从而灭活

10、金属酶，主要用 于筛选产金属酶菌株。5 .基因型检测：设计相应的引物进行核酸扩增，已有相应的 商品化试剂。GenXPert Carba-R 能同时检测 KPC.NDM.VIM.IMP-E 0XA-48 （包括0XA-181/0XA-232）,使用CRE菌株或肛拭子1 h 内能够获得检测结果。6 .免疫层析技术（胶体金法）：目前已有商品化试剂胶体金 检测条，可同时快速检测KP速NDM、VIM、IMP、0XA-48, 20 min 内即可获得检测结果，灵敏度和特异度均在90%以上7 O免疫 层析技术操作简单，结果容易判读，但价格较高，适用于高危患 者（免疫抑制患者或骨髓移植患者等）分离的CRE菌株

11、碳青霉烯 酶类型的快速检测，有助于临床尽早启动更加精准的抗感染治疗 方案。三、CRE感染治疗原则、主要治疗药物和给药方案（一）CRE感染的抗菌治疗原则（1）临床无菌标本分离到CRE,多为致病菌，病死率高，应 及时给予有效的抗菌治疗，如为血流感染，应尽力寻找、积极处 理感染源。如为非无菌体液分离到CRE需区分定植还是感染。（2）抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，由于CRE有效治 疗药物有限，应尽可能根据药敏结果结合感染部位选择抗菌治疗 方案。单药治疗可根据感染部位抗菌药物浓度、抗菌药物特点及 MIC值选择敏感抗菌药物。但CRE感染常需联合使用抗菌药物， 尤其是血流感染（目前除头的他咤/阿维巴坦敏

12、感的可以单药治 疗）、中枢神经系统感染和同时存在多部位感染的患者。（3）根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长 某些抗菌药物的滴注时间等。（4）肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应做适当调 整。（5）抗菌药治疗的疗程取决感染部位、感染严重程度、基础 疾病、药物对CRE的抗菌活性以及感染源控制等多方面因素，疗 程一般较长。（二）CRE感染主要治疗药物体外药敏结果显示，CRE通常只对替加环素、多黏菌素和新 型B-内酰胺酶抑制剂复方制剂如头匏他味/阿维巴坦等敏感性高, 对绝大部分B-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喳 诺酮类也高度耐药，对氨基糖昔类耐药性不一。将常用CRE

13、感染 治疗的抗菌药物简述如下。1 .多黏菌素：多黏菌素属阳离子多肽类抗菌药物，临床应用 的主要是多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E硫酸盐和多黏菌素E甲 磺酸盐。在肾功能正常患者中多黏菌素E甲磺酸钠给药方案为多 黏菌素E基质（CBA） 2. 55 mg kg-1 dT,分24次静滴。多 黏菌素B硫酸盐给药方案为1. 52. 5 mg-kg-1 d-l,分2次静 脉滴注。硫酸黏菌素（多黏菌素E硫酸盐）推荐剂量为每日IOO 万150万单位（相当于58. 888. 8mg多黏菌素E基质），分23 次静脉滴注，剂量不得超过每日150万单位。上述3个品种的多 黏菌素均建议首次给予负荷剂量，部分患者可在静脉给药的

14、同时 脑室内给药治疗中枢神经系统CRE感染和雾化吸入治疗CRE肺炎。 肾功能不全者CMS需调整剂量。来自中国CRE协作网研究显示多 黏菌素对CRE的体外敏感率超过90%, SENTRY监测数据（2010 2013年）同样表明多黏菌素对产KPC酶肠杆菌科细菌敏感率为 87. 8%0多黏菌素被推荐用于CRE不同部位感染的治疗，如血流感 染、呼吸机相关性肺炎、腹腔感染、中枢神经系统感染等。本类 药物不推荐单独应用。对于老年人、肾功能受损等患者，需监测 肾功能。由于CMS在尿液中COliStin浓度较高，被推荐用于CRE尿路感染的治疗。2 .替加环素：替加环素属时间依赖性、长抗菌药物后效应的 药物。常

15、规给药方案为首剂IOO mg静脉滴注，继之50 mg每12 小时1次静脉滴注。CRE对替加环素体外敏感率为40. 2%95. 9%o 鉴于替加环素药敏存在较大的地区差异性，建议各地根据药敏结 果合理选用。近期一项随机对照研究显示，提高替加环素给药剂 量，即首剂给药200 Ing静脉滴注，之后Ioonlg每12小时1次静 脉滴注，能提高该药治疗医院获得性肺炎的临床有效率和微生物 清除率。替加环素可用于确诊或高度怀疑CRE所致的HAP （包括 VAP）,皮肤软组织感染和腹腔感染。一般推荐两药或三药联合, 常与多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苔类等联合。由于在血液和 脑脊液中浓度低，该药不常规推荐用于C

16、RE血流感染和中枢神经 系统感染。3 .磷霉素：磷霉素可抑制细菌细菌壁的合成，与多种抗菌药 物联合应用时呈协同作用。磷霉素对于CRE菌株具有一定抗菌活 性，国外报道产KPC酶肺炎克雷伯菌对磷霉素敏感率高达93%, 国内报道敏感率大约在45%o目前临床使用的磷霉素制剂有磷霉素氨丁三醇口服制剂及磷 霉素钠注射剂。磷霉素是一种疏水性小分子，口服剂型常规剂量 下血液中浓度不高，磷霉素氨丁三醇口服3g, 2 h后血药峰浓度 仅为2232 mgL,不适用于全身系统性感染。该药主要以原形从 肾脏排泄，尿液中浓度高，口服主要用于治疗尿路感染。磷霉素 钠注射剂单用仅适用于尿路感染，联合其他抗菌药物（包括多黏 菌素、替加环素、氨基糖昔类和碳青霉烯类抗生素等）可用于CRE 所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治疗。肾功能正常患者 推荐使用较大剂量，常规推荐方案为34 g每8小时1次或每6 小时1次。国外文献推荐用于CRE