中国人群适用的富马酸二甲酯治疗多发性硬化临床应用更新.docx

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1、中国人群适用的富马酸二甲酯治疗多发性硬化临床应用更新 富马酸二甲酯是一种广泛应用于多发性硬化(MS)的疾病修 正治疗(DMT) 口服药物，其疗效和安全性得到了多年的临床验证， 全球近60万患者接受富马酸二甲酯治疗，是全球使用患者数最多 的DMT药物，已于2021年在中国获批使用，2022年纳入中国医 保报销目录。富马酸二甲酯有着丰富、详实的循证医学证据，而这些令人 振奋的研究结果，也在不断改写着权威指南推荐。本文以此次临 床应用更新为主线，就富马酸二甲酯的安全性相关内容作一综述。内容概要(1)在血液学和感染风险方面：接受富马酸二甲酯治疗的患 者不增加机会性感染风险，重度淋巴细胞减少非常罕见。(

2、2)新冠/疫苗接种方面：富马酸二甲酯不会减弱对Cc)VID-19 疫苗接种的体液免疫应答，且不会增加感染严重新冠的风险。(3)不良事件管理方面：胃肠道反应和潮红可能是富马酸二 甲酯的最主要不良事件，可通过咨询/患者教育、对症治疗和逐渐 调整剂量等方式进行管理。(4)在合并症、器官功能和肿瘤风险方面：富马酸二甲酯不 良事件发生风险较低。(5)有关生育计划方面：临床试验或上市后数据中没有明确 的证据表明富马酸二甲酯具有致畸性，在可能妊娠的患者中，可 考虑使用富马酸二甲酯，直至确认妊娠。一、富马酸二甲酯血液学和感染风险低更新中部分共识声明内容包括：大多数情况下，接受富马酸二甲酯治疗的淋巴细胞减少症患

3、 者感染风险较低；然而，持续监测淋巴细胞绝对计数仍然很重要 (证据评级：+/中高)。在长期重度/3级淋巴细胞减少症患者中，淋巴细胞绝对计数 500 mm3 (0. 5 X 109/L)较为罕见，但属于停药的原因之一， 医务人员应注意并监测(证据评级：+/中高)。富马酸二甲酯治疗时，发生重度机会性真菌、细菌和病毒感 染非常罕见，但仍应监测患者是否出现此类感染（证据评级：+=/ 中高）。目前，尚无证据表明富马酸二甲酯治疗会导致免疫球蛋白缺 乏（证据评级：=/中）。与纳入富马酸二甲酯临床研究的患者相比，潜伏性结核感染 （LTBI）在中国可能更常见。然而，接受富马酸二甲酯治疗的患 者,其LTBl复发风

4、险似乎较低（证据评级：=/中）。ENDoRSE研究的13年随访安全性数据证实，富马酸二甲酯长 期使用淋巴细胞水平维持在正常值下线以上。二、富马酸二甲酯无已知的药物-药物相互作用，对Cc）VID-19 疫苗无负面影响更新声明：富马酸二甲酯无已知的药物-药物相互作用，可根据需要在患 者治疗过程中使用对症非药物和药物治疗，包括皮质类固醇（证 据评级：+/中高）。富马酸二甲酯可安全地与阿司匹林、抗组胺药、质子泵抑制 剂和类似治疗联合使用，以缓解不良事件症状并提高耐受性（证 据评级：+/中高）。MS复发和相关残疾风险超过了由DMT相关免疫抑制引起的更 严重C0VID-19的假设风险；不应因为单独感染C0

5、VID-19的风险 而停用富马酸二甲酯（证据评级：+/中高）。MS不会增加迄今为止已研究疫苗的不良事件风险；富马酸二 甲酯不会减弱对C0VID-19疫苗接种的体液免疫应答，因此无论 何时接种疫苗，都应维持富马酸二甲酯治疗（证据评级：+/中高）。IBM Explorys电子医疗记录显示，应用抗CD20的MS患者的 C0VID-19发生风险值得关注。来自MS PATHS网络的研究结果表 明，抗CD20和磷酸鞘氨醇（SlP）治疗可能会降低对新冠肺炎 疫苗接种的抗体反应，接受富马酸二甲酯治疗对疫苗接种的抗体 反应与未接受治疗的患者一致。多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病患者新型冠状病毒疫 苗接种中国专家

6、共识指出：在某些情况（如使用鞘氨醇-1-磷酸 受体调节剂、B细胞耗竭剂）下，疫苗的有效性可能有所下降。 多项新冠疫苗相关研究也证实：接受抗CD20类或SlPM类治疗的 MS患者，接种新冠疫苗后的体液免疫应答减弱。三、常见不良事件可对症治疗更新共识声明如下：患者可从富马酸二甲酯不良事件的咨询和教育中获益，尤其 是在治疗早期，因为此类活动为患者设定了预期，提高了其对不 良事件的耐受性，并促进了其接受治疗的持续性和依从性（证据 评级:+ +/高）。胃肠道不良事件可通过与食物同服、逐渐加量至标准剂量、 对症治疗或暂时减量进行预防或获得缓解（证据评级：+/高）。潮红可通过与食物同服或对症治疗（如阿司匹林

7、或抗组胺药） 进行预防或获得缓解（证据评级：+/中高）。在接受富马酸二甲酯治疗的患者中，超敏反应较罕见，通常 表现为皮肤损害（尊麻疹），对类固醇和抗组胺药有应答（证据 评级:0/中低）。APEX研究显示，东亚人群不良事件分析结果与总体结果一致, 总体人群和亚洲人群不良事件概况见。四、在合并症、器官功能和肿瘤风险方面：富马酸二甲酯不 良事件发生风险较低更新声明包括：心血管疾病可能与MS共病，患者应改变其生活方式；富马酸 二甲酯与心血管不良事件不相关（证据评级：+/中高）。在肝脏疾病患者中，富马酸二甲酯或其他较低肝脏毒性的DMT 可能是更优治疗选择（证据评级：=/0中低）。在部分患者中，富马酸二甲

8、酯可能导致ALT/AST （1级）一过 性升高，但该升高很少持续或为重度（23级）或导致停药（证 据评级：+ +/高）。在MS患者启动DMT之前，需要对HBV和HCV进行筛查；必要 时/定期或每6个月进行一次肝功能监测，便可评估富马酸二甲酯 治疗期间的肝脏毒性风险（证据评级：+/中高）。根据上市后数据反馈，富马酸二甲酯的肝损伤风险非常低（证 据评级：+=/中高）。富马酸二甲酯与较高的恶性肿瘤或肿瘤风险不相关，但临床 医生应警惕此类风险（证据评级：+/中高）。ENDoRSE研究13年随访安全性数据表明：任何治疗组中的大 多数不良事件都为轻度至中度；ENDORSE研究总人群中报告的恶 性肿瘤发生率

9、（95%CI）为459 （344-601） /100,000人年，与美 国一般人群的背景发生率（442/100,000人年）一致。五、没有明确的证据表明富马酸二甲酯具有致畸性，在可能 妊娠的患者中可考虑使用，直至确认妊娠更新声明：临床试验或上市后数据中没有明确的证据表明富马酸二甲酯 具有致畸性（证据评级：+二/中高）。在可能妊娠的患者中，可考虑使用富马酸二甲酯，直至确认 妊娠（证据评级：二0/中低）。关于哺乳期间使用富马酸二甲酯的数据不足。富马酸二甲酯 的代谢物少量存在于哺乳期患者的母乳中，应权衡治疗的获益与 母乳喂养婴儿的潜在风险（证据评级：=00/低）。由于富马酸二甲酯药物-药物相互作用较

10、少，服用富马酸二甲 酯的患者可正常使用激素避孕（证据评级：二/中）。研究显示，在女性患者中，富马酸二甲酯的活性代谢产物富 马酸单甲酯（MMF）的终末半衰期约1小时，大多数个体在24小 时内未见循环的MMF案，不需要延长洗脱期，便于育龄期女性灵 活制定生育计划及调整治疗方案。2022 年 Degener Neurol Neuromuscul Dis 发表的一篇综述 阐释了 MS女性患者妊娠相关事项的更新，包括对咨询、一般管理、 DMT在妊娠前/中/后期的使用，以及DMT哺乳相关方面的建议15。DMT的使用建议如下：(1)妊娠前必须停用特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、奥扎 莫德和POneSinIOd,建议改用其他DMTo(2)干扰素-B、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯和那他珠单 抗可以持续使用至怀孕。(3)使用特立氟胺的患者在尝试怀孕前必须进行11天的加 速消除程序，并建议避孕直至血药浓度0.02 mgL,消除完成后 换用干扰素-B或醋酸格拉替雷，并观察疾病稳定性(4)富马酸二甲酯半衰期短，停药后可迅速消除，可维持至 怀孕，仅导致胎儿短暂暴露。然而未排除风险，若不接受风险， 则应考虑换用干扰素或醋酸格拉替雷。