Alport综合征诊治专家共识.docx

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1、AIPort综合征诊治专家共识(2023版)摘要2018年推出的Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见极 大地推动了我国AlPOrt综合征的规范化诊治。近年该病相关研究 进展迅速，为AlPOrt综合征的临床实践提供了新的见解。为此, Alport综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研 究中心及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家，结合国内外 最新研究进展，对2018版推荐意见进行修订，新增基因检测与变 异解读相关内容，细化诊断、治疗及随访管理策略，为AIPOrt综 合征的临床诊治提供指导。AlPort综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功 能减退为特征，部分患者合并感音神

2、经性耳聋(sensorineural hearing loss, SNHL),眼部病变等肾外表现的综合征1。该 病是由编码IV型胶原345链的Cc)L4A3、C0L4A4和C0L4A5 基因突变导致，根据不同遗传方式分为X连锁Alport综合征 (X-Iinked Alport syndrome, XLAS)、常染色体隐性 AlPOrt 综 合征(autosomal recessive Alport syndrome, ARAS)、常染色 体显性 Alport 综合征(autosomal dominant Alport syndrome, ADAS)和近年提出的双基因Alport综合征(dig

3、enic Alport syndrome) o不同遗传方式的AIPort综合征存在基因型和表型的 异质性，但绝大多数Alport综合征患者会进展至终末期肾病 (end-stage kidney disease, ESKD),是导致肾衰竭主要的遗 传性肾脏病之一。2018年中华肾脏病杂志发表了Alport综合征诊断和治 疗专家推荐意见，对该病的诊治起到了积极的指导作用。近年 来随着对罕见病的重视及基因检测技术的进步和广泛应用，在 AlPOrt综合征诊断和治疗方面有大量研究和报道。因此，Alport 综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 以及北京医学会罕见病分会联合相关领域专家

4、在2018年专家意 见的基础上，汇总分析国内外新的研究证据，并经深入讨论后撰 写形成Alport综合征诊治专家共识（2023版）（以下简称“本 共识”），旨在提高广大临床医师，尤其是肾脏专科医师包括儿 童肾脏科医师对Alport综合征的认识，为Alport综合征的临床 诊治提供参考。本共识参考国际AlPOrt综合征相关指南、专家共识、临床实 践推荐建议及会议报告，检索了 PubMed EmbaseOvid Web of Science、Cochrane Library中国知网、万方数据库和中国生物 医学文献数据库，检索词为uAlport syndromeaAlport综合 征”及与之相关的诊断

5、、检测、治疗和评估等内容的关键词。证 据和推荐意见的评价方法参照推荐分级的评估、制订与评价分级 系统所采用的证据质量以及推荐强度分级。推荐强度分级定义如 下：强推荐使用：确信干预措施利大于弊，在后文中使用“推荐” 进行描述；弱推荐使用：干预措施可能利大于弊，在后文中使用 “建议”或“考虑”进行描述；弱推荐反对使用：干预措施可能 弊大于利或者利弊不明确，在后文中使用“不建议”进行描述； 强推荐反对使用：确信干预措施弊大于利，在后文中使用“不推 荐”进行描述。同时，因AIPOrt综合征为罕见病，部分关键临床 问题可能尚缺乏高质量研究证据支持，则在综合考虑专家组临床 经验、我国国情及诊疗现状、国内外

6、现有指南、患者受益与风险 等因素后形成专家共识。一、遗传方式及致病基因根据患者所携带致病性变异的基因不同，AIPort综合征包括 XLAS. ARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因Alport综合征4 种类型。（一）XLASXLAS由Cc）L4A5基因致病性变异所致,为最常见的遗传方式， 其中男性患者进展为ESKD的风险可高达100%,且进展为ESKD和 出现肾外表现的年龄与Cc）L4A5基因型相关；女性患者进展为ESKD 的风险约为25%,且随年龄增长进展为ESKD的风险增加，疾病进 展的危险因素包括儿童期肉眼血尿史、进行性加重的蛋白尿以及SNHLo极少数XLAS患者存在累及C0L4A5

7、基因5,末端至相邻的 C0L4A6基因2号内含子的大片段缺失，患者临床表现可合并平滑 肌瘤。（二）ARASARAS由C0L4A3或COL4A4基因纯合或复合杂合致病性变异所 致，预后与XLAS男性患者相似，IO0%的患者均进展为ESKD,且 临床表现严重程度与基因型相关。（三）ADASADAS由C0L4A3或C0L4A4基因杂合致病性变异所致。相较于 XLAS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年龄晚，临床症 状进展慢。但具有C0L4A3或C0L4A4杂合致病性变异患者并非总 是处于良性病程，其疾病进展的危险因素包括蛋白尿、SNHL. ESKD 家族史、肾活检表现为局灶节段肾小球硬化（

8、focal segmental glomerulosclerosis , FSGS ）及 肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫性增厚分层等，出现上述危险因 素的ADAS患者进展为ESKD的风险约为20%o（四）双基因Alport综合征双基因Alport综合征是指患者同时具有COL4A3、C0L4A4和 C0L4A5基因中两个基因的致病性变异。就同时具有杂合C0L4A3 和COL4A4基因致病性变异的患者而言，当这两个基因变异位于不 同染色体（反式遗传）时，其临床特征与系谱图常与ARAS患者相 似，进展为ESKD的风险为100%；当C0L4A3和

9、C0L4A4基因变异 位于同一条染色体（顺式遗传）时，其临床特征与系谱图则与ADAS 患者相似，进展为ESKD的风险为20%o部分患者还可同时具有 C0L4A5与C0L4A3或C0L4A4基因致病性变异，其遗传特征通常不 符合孟德尔遗传，受影响男性患者将有100%风险进展为ESKD。不 同遗传方式的临床特征见。二、临床病理表现（一）临床表现Alport综合征患者临床表现常具有异质性，从孤立性血尿或 血尿伴蛋白尿，到进行性肾功能减退伴或不伴有肾外表现。在不 接受治疗的情况下，XLAS男性患者及ARAS患者均会从镜下血尿 发展为微量白蛋白尿，并逐步进展为显性蛋白尿。蛋白尿的出现 标志着肾脏损伤进一

10、步加剧，最终导致ESKD。SNHL和眼部病变可 于儿童期或青春前期出现。而在XLAS女性患者及ADAS患者中， 进展为ESKD的年龄可延迟至成年晚期，SNHL发病年龄也较晚， 且很少出现眼部受累。1 .血尿：血尿是AlPOrt综合征患者最常见的临床表现，为 肾小球源性，在各种遗传型中均可出现。XLAS男性患者和ARAS 患者几乎IO0%存在镜下血尿，90%以上的XLAS女性患者存在镜下 血尿。此外，62%的XLAS男性患者和66%的ARAS患者也可出现发 作性肉眼血尿。2 .蛋白尿：几乎所有XLAS男性患者及ARAS患者均会出现蛋 白尿，且随年龄增长表现为持续性蛋白尿，甚至发展为肾病范围 蛋白

11、尿。蛋白尿在XLAS女性患者及ADAS患者中也较为常见。3 .肾功能减退：XLAS男性患者肾脏预后极差，几乎所有XLAS 男性患者均会在不同时期出现进行性肾功能减退，最终发展至 ESKDo约90%的XLAS男性患者将在40岁之前进展至ESKD,且进 展为ESKD的速度与C0L4A5基因的变异类型有关。而在XLAS女性 患者中，16%将在65岁前进展为ESKDo对于ARAS患者，进展为 ESKD的中位年龄为22. 5岁。ADAS患者临床表现相对较轻，但仍 存在肾衰竭风险，有蛋白尿的患者中约39%最终需要肾脏替代治 疗，进展为ESKD的中位年龄为67岁。4 .听力障碍：AIPort综合征患者听力障

12、碍表现为SNHL,发 生于耳蜗部位，最初仅累及高频区，故难以察觉，需进行纯音测 听才可发现。听力损失呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音 域，甚至影响日常对话交流。XLAS男性患者发生SNHL较女性多， 且发病年龄也较早。5 .眼部病变：对AIPOrt综合征具有诊断意义的眼部病变包 括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见，需要用视网膜摄像的方法观 察，病变通常不影响视力，但随肾功能减退而进展；前圆锥形晶 状体需借助眼科裂隙灯检查，可表现为进行性近视度数加深，甚 至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。6 .其他：弥漫性平滑肌瘤病是AlPort综合征少见

13、的临床表 现，胃食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫）为常 见受累部位，并伴随相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。此表 现见于累及C0L4A5基因5,末端及邻近C0L4A6基因2号内含子 的大片段缺失。此外，部分AlPOrt综合征患者尚伴有血管和心脏 异常，如青春期颅内动脉瘤，主动脉异常包括扩张、夹层或动脉 瘤，二尖瓣脱垂和室间隔畸形等，可能与IV型胶原网络缺陷导致 血管基底膜结构不稳定有关。AMME综合征Alport SyndrOnIe（A）、 mental retardation （M） 、midface hypoplasia （M） 、 elliptocytosis （E）则是一种

14、包含Cc）L4A5基因在内的多个基 因缺失所致的综合征，主要表现为AIPOrt综合征、智力低下、中 面部发育不良及椭圆形红细胞增多症，目前少有报道。（二）家族史家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估及患病家系 遗传咨询十分重要。判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图（建 议绘制三代及以上）外，应至少对先证者的一级亲属包括父母、 子女和兄弟姐妹进行尿常规及尿沉渣检查。值得注意的是,Alport 综合征中存在新发变异（de novo）,约10%的XLAS男性患者为 新发变异，即这部分患者无血尿和（或）肾衰竭家族史，因此不 能仅依据无肾脏疾病家族史而除外Alport综合征。（三）病理表现1 .

15、光镜：光镜下肾脏病理改变不具有特征性。患者大多表现 为肾小球轻微病变，随病程进展出现节段或弥漫性系膜细胞增生, 系膜基质增多，毛细血管壁不规则增厚，六胺银染色示GBM嗜银 性不均匀；部分病例肾小球病变表现为FSGS,肾小球囊壁增厚、 分层，球囊外纤维化以及肾小管基膜增厚、萎缩、间质纤维化。多数病例会出现间质泡沫细胞，呈灶性分布，即使在肾小球病变 轻微时也可出现，具有一定的提示意义。2 .免疫荧光：Alport综合征患者肾脏组织常规免疫荧光检 查早期通常为阴性,但随着病情进展,部分患者可见非特异性IgA、 IgG. IgM, C3 和 CIq 沉积。已知IV型胶原链分别构成3种三螺旋结构，包括a

16、 1 a 1 a 2, a3a4a5和a5a5a6,在胚胎发育的不同阶段和不同基底膜中 选择性表达。正常成熟肾小球中，GBM和远曲小管基底膜表达IV 型胶原aa4a5三螺旋结构，鲍曼囊和远曲小管基底膜表达a 5 a 5 a 6 三螺旋结构。皮肤基底膜（epidermal basement membrane, EBM）表达IV型胶原556三螺旋结构37。应用抗IV型胶 原不同链的单克隆抗体在肾脏及皮肤组织进行免疫荧光检查， 可用于诊断XLAS患者、筛查基因携带者及判断遗传方式。70%80% 的XLAS男性患者为GBM和远曲小管基底膜a 3、a 4和a 5链不表 达,且鲍曼囊壁a 5链亦不表达。XLAS女性患者则通常为GBM. 远曲小管基底膜a3、a 4和a 5链及鲍曼囊壁a 5链节段表达。 值得注意的是，少部分（20%30%） XLAS男性及女性患者可出现 GBM a 3、a4和a5链正常表达。皮肤组织