2024免疫治疗与肿瘤代谢治疗.docx

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1、2024免疫治疗与肿瘤代谢治疗肿瘤组织代谢在维持肿瘤发生和存活的信号传导中起重要的作用， 且乳酸、PGE2、精氨酸等代谢物的释放和影响免疫分子的表达，调节抗 肿瘤免疫反应方面具临床意义。肿瘤和免疫细胞间的能量相互作用导致肿 瘤微环境中的代谢竞争，限制营养的可利用性致微环境的酸性化，阻碍免 疫细胞的发挥功能。代谢重编程在各类免疫细胞维持自身和身体稳态的过 程中不可或缺。免疫细胞在增殖、分化和执行效应功能的过程中会发生代 谢重编程。有氧条件下的能量新陈代谢，正常细胞通过细胞质中的糖酵解获得 能量，再是线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS ）过程。缺少氧气，则细胞依 赖于糖酵解，而非耗氧的线粒体代谢供能

2、。肿瘤的代谢模式则为，肿瘤细 胞即使在有氧气存在的情况下也在细胞质中进行糖酵解，或许是由于肿瘤 细胞的无限增殖需要更快的能量供应,而糖酵解的ATP产生速率比氧化磷 酸化的速率要快得多，尽管糖酵解每个葡萄糖分子的ATP产量要低得多； 肿瘤细胞能够通过竞争和消耗必需营养或以其他方式降低肿瘤浸润免疫 细胞的代谢适应性来抑制抗肿瘤免疫反应。免疫细胞能感知微环境中的各 种信号，相应开启特定的免疫功能。免疫反应与组织代谢的显着改变有关， 包括营养物质的消耗、耗氧量的增加以及活性氮和氧中间体的产生。同样， 肿瘤微环境中的许多代谢物反过来也影响免疫细胞分化和效应功能。但最 近的研究表明，免疫细胞与微环境中的癌

3、细胞和其他增殖细胞竞争营养物质。能量代谢重编程，通过调整能量代谢来促进细胞的快速生长和增殖 是肿瘤组织的一个标志。由于肿瘤属于异质性疾病，其在细胞和结构上的 异质性导致其具有异质性的代谢模式。肿瘤细胞利用糖酵解途径为自身生 长快速提供ATP,通过磷酸戊糖途径（PPP ）和丝氨酸代谢途径为细胞复 制提供生物大分子。肿瘤细胞还会根据外部营养物质的浓度和不同的应激 条件，选择不同的代谢方法产生ATP和生物大分子供自身使用。其代谢模 式是复杂多变的，会根据不同的环境选择自身生存的最佳代谢模式。在静息状态和激活状态下的免疫细胞之间的能量利用有显著差异, T细胞在清除病原体和杀死肿瘤细胞方面发挥着重要作用

4、。T细胞根据不 同的激活状态表现出完全不同的代谢模式：幼稚T细胞的代谢基本上是静 态的，ATP主要由OXPHOS产生。效应T细胞（Teff） 一旦被外部刺激 激活，则表现为一种代谢激活状态，增加营养物质的吸收、糖酵解速率以 及蛋白质、脂质和核甘酸的合成积累。线粒体耗氧量减少，最终T细胞获 得生长和增殖的能力，并产生子代细胞，发挥效应杀伤功能。活化的中性 粒细胞、M1巨噬细胞、iN0S表达的树突状细胞（DCS）主要依赖糖酵解 提供能量。糖酵解在树突状细胞的活化过程中起着重要作用。DC在静息 状态下利用氧化磷酸化来进行能量代谢，其激活改变了脂质代谢，影响其 功能。有氧糖酵解和磷酸戊糖途径是嗜中性粒

5、细胞的主要代谢途径。糖酵 解调节中性粒细胞的许多重要功能，如呼吸爆发和趋化性。在LPS刺激或 抗原刺激引起的B淋巴细胞激活后，糖酵解和线粒体代谢增强，但以糖酵 解为主。不同的是，调节性T细胞（Treg细胞 M2巨噬细胞主要依靠 脂肪酸氧化（FAO ）产生的OXPHOS来提供能量。不同的代谢模式也会 影响不同免疫细胞亚群的分化。代谢转变是包括肿瘤细胞在内的快速增殖的细胞的特征，如活化的 T细胞、Treg细胞、中性粒细胞等。肿瘤微环境（TME）伴随着不同程度 和不同类型的免疫细胞浸润。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL ）需要TME中的营 养物质来增殖和分化。肿瘤通过竞争性摄取葡萄糖来抑制肿瘤浸润性T细 胞

6、的功能。肿瘤细胞的糖酵解活性限制TIL T细胞的葡萄糖消耗，诱导T 细胞耗竭和免疫逃逸。肿瘤在微环境中大量摄取的葡萄糖通过影响T细胞 的代谢模式来抑制T细胞功能。肿瘤细胞和免疫细胞还对氨基酸、谷氨酰 胺、脂肪酸和其他代谢物或生长因子的竞争性摄取，以及在细胞表面上相 应的转运体的表达仍然是影响免疫细胞功能的重要因素。高水平的乳酸和 低pH、缺氧和高水平的ROS在TME中普遍存在，致肿瘤进展和免疫逃 逸。了解和利用肿瘤细胞和免疫细胞中的代谢串扰，有可能提高免疫治 疗通常所达到的低应答率。虽然各种代谢药物和免疫疗法的组合已经应用 于临床试验，努力更好地了解肿瘤免疫逃避的代谢机制和免疫细胞的代谢 需求，对于充分开发联合治疗的潜力至关重要。值得注意的是，不仅肿瘤 细胞的代谢编程也会影响免疫细胞的抗原呈递和识别，而且免疫细胞的代 谢编程也会影响其功能，从而导致肿瘤免疫力的改变。因此，代谢干预不 仅可以改善免疫细胞对高度免疫遗传性癌症的反应，而且还可以增加癌细 胞的免疫原性，从而拓宽可受益于免疫治疗恶性肿瘤的范围。