血栓性微血管病临床诊疗进展2023.docx

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1、血栓性微血管病临床诊疗进展2023血栓性微血管病(TMA)是由各种原因所致的一组以微血管病性溶血性贫血 (MAHA)s血小板减少、缺血性器官受累为特征的急性临床病理综合征。 其病理及临床表现相似，而发病机制多样，疾病谱涉及肾脏病、风湿、血 液、产科及肿瘤等专业领域，诊断和治疗较复杂。近年，随着对TMA发 病机制研究的不断深入，其诊疗方案有了较大突破，但仍存疑惑。本文拟 从临床实用角度对TMA研究进展作一梳理归纳，其中重点叙述非典型溶 血尿毒综合征(aHUS)和血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)。TMA分类以往TMA临床分为两类：溶血尿毒综合征(HUS)和TTPo近年来，随着 对TMA发病机制的深

2、入了解,TMA分类及其诊疗思路发生了很大的变化。 KatO等将TMA分为TTP、典型HUS、补体相关a H US、继发性TM A。 最近Brocklebank等则将TMA分为原发性TMAx感染相关TMA和继发 性TMA ,其中原发性TMA又分为遗传性和获得性TMA ,前者因基因突 变致病,包括原发性aHUS、遗传性TTP等,后者存在自身抗体，包括继 发性aHUS、继发性TTP0感染性TMA主要由各种感染所致，包括出血 性大肠杆菌、肺炎球菌分泌毒素所致的HUS等。另有学者提出药物，自 身免疫性疾病,妊娠,感染,肿瘤,溶血、肝酶升高、血小板减少综合征 (HELLP),器官移植与肾小球肾炎等疾病均可

3、在特定条件下触发TMA ,按 发病机制其中一部分可归类到HUS或TTP但仍有一部分机制尚不清楚， 故而主张将其归类至其他因素所致TMA0HUSHUS是以MAHAs血小板减少、急性肾衰竭”三联征”为特征的一种TMAo 以往根据有无腹泻将HUS分为腹泻HUS和无腹泻HUS ,后有研究发现 25% 30%的aHS患者有腹泻，故该分类方法已被弃用。近年，学者们 发现补体替代途径相关调节基因突变或存在补体H因子(CFH)自身抗体是 HUS的新致病因素，主张更新HUS的命名、分类与诊疗方案，目前临床 上通常将HUS分为典型HUS与aHUS两种。(一)典型HUS典型HUS儿童多发，大多与腹泻相关，预后较好。

4、主要发生在产志贺毒 素(StX)的出血性大肠杆菌(STEC)导致的肠道感染后5 7 d(血清型主要为 0157 : H7或OIo4 : H4),故典型HUS也称为STEC-HUSo其诊断主 要依据为：最近2周有腹泻病史，HUS三联征，大便细菌培养STEC阳 性或血清Stx检测阳性。典型HUS为一自限性疾病，治疗主要为对症支 持处理，血浆置换(PE)和抗补体治疗的疗效不确切，急性期抗生素治疗可 能加重病情。QaHUS aHS与典型HUS同属HUS ,但二者在发病机制、临床特征及预后等方 面均有较大差别。aHS是近年TMA研究较热的一种疾病，研究进展较 多。1 . aHUS 概述:关于aHUS的定

5、义及分类一直存在争议，随着对该疾病发病机制的深入研 究,目前大部分学者认为除典型HUS以外所有的HUS都可纳入aHS( 义)，也有学者主张只能将补体相关HUS称为aHUS(狭义)。aHUS可分为 原发性aHUS、继发性aHUS , 一些指南所述aHUS主要是指补体介导的 原发性aHUS。补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白、补体受体成分三部分组成。其 活化主要包括经典途径、凝集原途径和替代途径，C3转换酶是这三条补 体活化途径形成终末共同通路的交汇点，并顺序激活下游其他补体因子, 生成C5转换酶，继而生成攻膜复合物，发挥补体效应。补体调节蛋白包括血浆蛋白和膜复合蛋白，在替代途径中前者包括补体H

6、 因子(CFH)、补体I因子(CFl)等，后者包括CD46等。正常生理情况下， 补体调节蛋白抑制替代途径活化或加速C3转换酶的水解。替代途径调节 蛋白或其补体固有成分基因突变，可导致补体替代途径的持续过度活化, 产生过多的攻膜复合物和C5a ,攻击自身正常的细胞或器官，造成相应组织器官功能障碍。aHUS主要由补体替代途径的调节基因(如CFH、CFIs CD46)及补体固有 成分(B因子、C3)突变或CFH自身抗体所致病，这些基因突变或CFH抗 体使补体调节蛋白对替代途径活化的抑制作用减弱或补体固有成分功能 上调，从而导致补体系统过度活化，诱导血管内皮细胞损伤和血小板聚集。 最新研究发现补体H因

7、子相关基因(CFHR)突变编码的FHR蛋白能竞争结 合CFH ,从而影响CFH对替代途径的调节。研究还发现，在aHUS患者 中编码血栓调节蛋白(THBD)和编码二酰基甘油激酶(DGKE)存在基因突 变，二者是凝血途径调节基因。THBD除了起重要的抗凝作用外，还能结 合C3b或CFH使其失活,故THBD缺失也可致补体替代途径异常活化。 DGKE基因突变通过介导内皮细胞胞内信号传递，损伤内皮细胞,其细胞 膜上的CD46表达下降，但不直接影响补体系统的活性。2 . aHUS 诊断:基于目前的指南与共识aHUS诊断的基本思路为在诊断TMA的基础上， 排查TMA其他类型及病因，同时检测补体调节因子和裂解

8、产物，寻找 aHUS发病的直接证据。确诊依靠补体系统血清学依据和基因检测。(1) 排除TMA其他类型(凡疑诊aHUS者均应排查):典型HUS粪便培养、 检测血清Stx和抗脂多糖抗体；(2) TTP:测定血清金属蛋白酶域蛋白家族 13号成员(ADAMTSl 3)活性( 10%) ADAMTSl 3抗体(+);继发因素: 自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠、感染、药物、移植后等。(2)补体系统异常 的证据血清补体C3下降、C4正常,常表明补体替代途径活化CFH、 CFIs B因子水平及活性下降外周血单个核细胞CD46水平下降CFH、 CFIs CD46、CFHRs B因子、C3等基因突变;CFH自身抗体检

9、测(+ )； 以上检测指标阳性支持aHUS诊断，但结果阴性不能排除aHUS。3 . aHUS 治疗:血浆治疗：从20世纪80年代开始至今，血浆治疗一直是aHUS的主 要治疗方法。血浆治疗方式包括PE或血浆输注(PI)。血浆治疗的目的是清 除异常的补体调节蛋白和CFH抗体等致病因子，同时补充正常的补体调 节蛋白。多个指南推荐凡疑诊aHUS者应立即行PE或PI。连续PE或Pl 治疗效果较间断PE或PI效果更佳；也可连续治疗3 5 d后，根据TMA 症状和实验室指标调整PE治疗频率。若持续PE 5 d后，血小板计数、乳 酸脱氢酶、血肌酊无改善趋势，表明PE效果治疗差，应考虑转而使用依 库珠单抗(ec

10、ulizumab)治疗。对继发于免疫因素及CFH抗体(+ )的患者, 在进行PE或PI的同时通常还需加用糖皮质激素或免疫抑制剂。CD46为 PE不能清除的膜蛋白，故CD46突变导致的aHUS行PE治疗无效。(2) 补体抑制剂治疗：依库珠单抗为重组人抗补体C5单克隆抗体，能竞争性 阻断C5裂解为C5a和C5b ,抑制补体终末阶段的活化，减轻炎症反应和 内皮损伤。临床试验证实依库珠单抗能有效抑制补体介导的aHUS ,改善 aHUS患者的肾功能和生活质量，且不良反应少。日本等国指南推荐一旦 确诊aHUS应立即开始依库珠单抗治疗且终身维持，也有指南主张在进行 5次PE后病情无改善趋势，再转用依库珠单抗

11、治疗。指南推荐成人依库 珠单抗用法及剂量：静脉滴注，900 mg次，1次/周，连用4周后，第5 周1 200 mg次J次/周，第6周开始1 200 mg次，隔周1次。DGKE 与补体系统无直接关系，DGKE介导的aHUS使用依库珠单抗治疗可能无 效。依库珠单抗完全抑制补体途径后,脑膜炎球菌感染机会可能增加，指 南推荐使用该药2周前接种脑膜炎球菌疫苗；未接种疫苗者，则宜在用依 库珠单抗同时，给予相应的预防性抗生素治疗。依库珠单抗是近年aHUS 治疗的重大进展，但目前因其价格昂贵，临床使用受到一定限制。TTP（-）TTP概述TTP主要特征为严重的血小板减少症，MAHA和（或）不同程度的缺血性器 官

12、损伤（特别是脑、心脏和肾脏）。典型者为临床五联征，即MAHA、血 小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害。1947年Singer等首次使用TTP这一术语。1966年Amorosi等描述了 TTP常见的5个临床特征即“五联征”。1982年Moake等发现TTP患者 中存在大量异常的vWF多聚体。2001年Soejima等发现裂解vWF多聚 体的金属蛋白酶为ADAMTS13o 2002年Bianchi等发现在TTP患者中 大多存在ADAMTS13活性明显下降，且 10%。近年来，随着对TTP研 究的深入，TTP发病机制日渐明确，主要涉及ADAMTS13基因突变或 ADAMTS13抗体的产生导致其活

13、性下降，进而形成超大VWF多聚体、血 小板血栓等。临床上将TTP分为遗传性（先天性）和获得性TTP0遗传性（先天性）TTP主 要是因ADAMTS13基因突变或缺乏,导致该酶活性严重下降（活性5%）, 其常在感染、应激、妊娠等诱因下发病。获得性TTP又可分为特发性与继 发性TTP ,特发性TTP多因体内存在ADAMTS13自身抗体（酶抑制物）导 致ADAMTS13活性下降（活性10%）,其为TTP的主要临床类型；继发 性TTP通常ADAMTS13活性正常或轻度下降。QTTP诊断TTP临床诊断思路：当出现不明原因的MAHAs血小板减少、神经精神症 状即TTP”三联征“时应高度疑诊TTP ,做出初步

14、诊断，并及时检测血浆 ADAMTS13活性及其抑制物（自身抗体），同时寻找或排查HUS及其他因 素导致的TMAo1 .临床表现:经典的TTP五联征临床现已不多见,仅占20%-40% ,且多为病程晚期；TTP“三联征”临床多见，占60%80% ; TTP早期可能仅表现“二联征”（血 小板减少+ MAHA）。”五联征”的特异性相对较高；而“二/三联征“敏感性 更好，有助于早期警觉、诊断。2 .实验室检查：（I）TMA常规检查：血小板减少至150x109/L或下降幅度25% ,凝血 功能正常；血红蛋白极度下降，网织红细胞升高；结合珠蛋白降低、间接 胆红素升高、乳酸脱氢酶升高、外周血破碎红细胞1 %

15、； Coombs试验 阴性。（2）血浆ADAMTS13活性及抑制物（自身抗体）检测：血浆中 ADAMTS13活性显著下降（ 10%）。止矽卜，在遗传性TTP常可检测到 ADAMTS13等位基因的突变，在特发性TTP中常检测到ADAMTS13自 身抗体（多为IgG , IgMs IgA少见），但也有一部分患者检测不到 ADAMTS13自身抗体，机制尚不清楚；继发性TTP患者较少发生 ADAMTS13活性下降或缺乏。血浆ADAMTS13活性及抑制物（自身抗体） 检测是TTP十分重要的生物学检测手段,应积极创造条件送检。另有学者 建立了一种PLASMIC评分诊断模型,在无ADAMTS13检测结果时可

16、辅 助诊断TTPo最近研究还发现在TTP急性期，ADAMTS13与其自身抗体 结合的构象位点是开放的，而在缓解期其构象位点是关闭的。检测 ADAMTS13构象的变化，可助于TTP的诊断与预后判断。(H)TTP治疗1 . PE :PE为TTP首选的治疗方法。PE被用于治疗TTP后，患者生存率从 10% 提高到80% 90%o日本指南建议初始血浆的置换量为15 X血浆容量 （PVE） , 1次/d ,以后为LOxPVE , 1次/d ,直至症状缓解，血小板计数 和LDH恢复正常。我国血液病专家共识建议置换液采用新鲜血浆或新鲜 冰冻血浆,置换量推荐为每次2 OOO ml（或为4060 mlkg） , 1次/d , 直至症状缓解，血小板计数和LDH恢复正常，以后可逐渐延长治疗间隔。 继发性TTP患者PE治疗常无效，其治疗重点是处理原发疾病。PE是血液净化（广义）的一种，同属体