肿瘤科医师晋升副主任医师病例分析专题报告（非胰岛细胞肿瘤所致低血糖病）.docx

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1、肿瘤科医师晋升副主任医师病例分析专题报告单 位:*姓 名:*现任专业技术职务：*申报专业技术职务：*202*年*月*日非胰岛细胞肿瘤所致低血糖病例分析病例分析专题报告1930年Doege首次报道了 1例由胸膜纤维肉瘤引起 的血糖低血糖症，在手术切除肿瘤后，低血糖症状得以 改善，3年后肿瘤复发伴随严重低血糖症的发生，称为 Doege-Potter综合征，此后陆续有不少关于胰外肿瘤引 起低血糖的报道，并逐渐提出了非胰岛细胞肿瘤性低血糖 (non-islet-cell tumor hypoglycemia, NICTH) 的概念。 近年来，越来越多的报道提示在许多不同类型的胰外肿瘤 中，同时存在着低

2、血糖和低浓度的血浆胰岛素之间的联系O 这些肿瘤包括，腹膜后纤维肉瘤、肝细胞瘤、胃肠道肿瘤、 间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺样瘤。而一些相当常见的 恶性肿瘤却极少涉及低血糖，例如乳腺癌、前列腺癌、淋 巴瘤等。由于恶性肿瘤的晚期常伴有营养性低血糖，因此 除非出现严重的和持续的低血糖，一般不会引起重视，所 以NICTH的发生率很难确定。过去认为，NICTH的发生主要是由于肿瘤消耗而引起 的，在临床诊断中容易被忽视。国外研究提示患者体内存 在高浓度的胰岛素样多肽，可能与胰外肿瘤产生低血糖的 机制有关，逐渐引起临床医师的认识。但总的来说NlCTH 在国内报道不多，临床医师对于此类患者低血糖的病因认 识不足

3、，加上对那些被认为可能会引起低血糖的激素缺乏 有效的临床检测方法，因此给NlCTH的临床和生化诊断带 来了很大的困难。本文报告1例本院诊断的胸膜孤立性纤 维瘤所致非胰岛细胞肿瘤源性低血糖，分析其临床特点、 辅助检查及病理结果，结合文献复习总结其临床特征，并 进行了血清IGF-II水平测定，提高对该类疾病的临床认 识。对象和方法L临床资料：患者男性，60岁，3个月前无明显诱因下突感头晕、 胸闷、出汗，随后出现意识不清、躁动、澹妄、胡言乱语， 持续约20min后自行清醒，无恶心、呕吐，无四肢抽搐， 此后每隔68 d发作1次，多在凌晨1 ： 002 ： 00,每 次持续20 minl h不等，曾尿失

4、禁2次，后在当地医院 检查，测发作时血糖：l5nolL,诊断为低血糖，此 后如每晚睡前喝一杯糖水，则症状可延至每日凌晨4 ： 00 出现，胸闷、心悸、全身出冷汗等症状持续约30 Inin后 自行缓解。患者自起病以来，食欲差，记忆力下降，无发 烧、咳嗽，无浮肿，无明显消瘦，二便正常。追问病史， 患者在20年前献血体检时，曾发现有胸腔内肿块，但无 不适感，故未予特殊处理，也未予重视。否认高血压、糖 尿病史。否认家族类似疾病史。拟诊胰岛素瘤可能收治 入院。体格检查未见异常。2.实验室检查及辅助检查：两次空腹血糖分别为1.98、1. 51mmolL0低血糖发 作时血糖2. Olmmol/L ,胰岛素0

5、. 1 IUml （正常值 0. 563. 73 IUml） 0 口服75g葡萄糖耐量和胰岛素释放 试验：血糖（mmolL） 0 min 2. 06, 30 min 6. 99, 60 min 7. 25, 120 min 6. 46, 180 min 2. 29, 240 min 2. 20；胰岛素（U IUml） 0 min 1. 0, 30 min 5. 5, 60 min 7. 9, 120 min 4. 3, 180 min 1. 8, 240 min 1. 0o肝功能正常。放射免疫测定 血 CA125： 16Uml（正常值V34Uml,下同），血 CA199： 5 Uml（30）,

6、血 CEA： 8 ngml（15）,血 AFP： 10 ngml（ 10）。空腹 C 肽 0. 09 pgml（2. 1-30. 8）,餐后 2h C 肽 2. 33 pgmlo胸片：右侧胸腔内巨大肿块（图1）。胸腹部CT（平 扫+增强）：右胸巨大肿块9.0 cm12. 5 cm13 cm,密 度不均，增强后CT值2564 Hu,局部胸膜增厚，右侧 胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异 常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。 纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形 态大小正常，未见异常密度影（图2）。图1胸片显示右侧胸腔内巨大肿块图2胸腹部CT（平扫+增强

7、）此外，抽取患者空腹静脉血5 ml,血清分离后置于-80,测定GH,胰岛素、胰岛素原（PI）、胰岛素样生 长因子（IGF）-1、IGF- II ,胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）o诊疗经过该病例特点为老年男性，发作性头晕出汗，伴意识不 清为主要表现，发作时测定血糖值明显降低，服糖后症状 可获缓解；符合典型的WhiPPIe三联症表现，初步诊断为 低血糖症，鉴于患者是空腹低血糖，入院时考虑胰岛素瘤 可能大。但患者空腹及发作时血浆胰岛素水平均显著降低, 葡萄糖耐量试验提示胰岛素对葡萄糖刺激的反应差，胰岛 素分泌曲线低平，高峰消失，胰岛素分泌模式与正常人群 存在显著差异，以上证据表明该患

8、者的低血糖发生与胰岛 素分泌无关；进一步检查发现该患者的Pl水平同样显著 降低，对葡萄糖刺激的反应差，这表明其胰岛细胞功能是 被显著抑制的，提示患者血清中存在其它高活性的降糖物 质。患者于CT定位下胸腔穿刺病理：肺内纤维性间皮瘤， 免疫组化：1550肿瘤细胞：HBME-K-) , CD34( + ),钙 网膜蛋白(Calretinine,),甲状腺转录因子T(TTFT, ),CD57(-),波形蛋白(Vinlentin, ),神经元特异 性烯醇化酶(NSE, -) , S-100( + /-),上皮膜抗原(EMA, -),AE1AE3(-),突触素(SYN,-),嗜密颗粒蛋白(CHG, 一),

9、胰岛素(一)，胃泌素(一)，胰升糖素(一)，CK7 (), CK8 (),平滑肌肌动蛋白(MSA, ) , MyoDl () o间皮 瘤。术前诊断为肺内纤维性肿瘤。进一步行全麻下右全肺切除术，手术顺利。术后病理： “右胸腔胸膜”孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长 活跃，免疫组化：1624肿瘤细胞：VinIentin( + ) ,CD34( + ), p53( + 3%), MIB-I ( + 1%),胰岛素( + / 一 ),生长抑素 (+ ) , S-IOO ( + ) , MIC-2 ( + /-) , HBME-K-), Calrtin( ) , EMA( ) , AE1/AE3( )

10、 , Cam5. 2(一), CK8(-) , NSE(-), CHG(-) , Syn(-) 0 术后第 3 天空腹 血糖5. 42 mmolL,空腹胰岛素2.1 IUml.餐后2 h 血糖8. 17 mmol/L和胰岛素15. 9 IUml0术后随访2 年，未见低血糖发生。讨论本例患者最终诊断为NlCTH,胸膜孤立性纤维瘤所致。 NICTH的诊治要点包括：(1)反复发作的空腹低血糖；(2) 胰岛素水平正常，甚至降低；胰岛素分泌刺激不敏感；(3) 胸腹腔内巨大肿瘤。研究表明，可以引发低血糖症状的胰 外肿瘤，其细胞组成及发生部位是多种多样的，根据肿瘤 起源组织及临床特点不同，大致可分为间质组织

11、肿瘤和上 皮组织肿瘤。胸腹部来源于间质细胞的巨大肿瘤占将近半 数(42%),其肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于 老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖主要见于多种癌肿的 晚期，包括肝细胞癌(约占22%),肾上腺皮质癌(9%)、胰 及胆管肿瘤(10%),其它如肺支气管癌、卵巢癌、消化道 类癌、血管外皮细胞瘤(17%)。很多研究对NICTH导致低血糖的发生机制进行了探 究，结论主要包括以下几点：(1)自主神经受到机械性压 迫，引起迷走神经过度兴奋；（2）肿瘤导致葡萄糖消耗增 加；（3）糖异生受到抑制；（4）肿瘤分泌的胰岛素样物质， 即IGF-I和IGF-II发挥重要作用。IGF-II属于胰岛素样

12、生长因子家族成员，故其在结构上与胰岛素原具有同源性, 可发挥与胰岛素相类似的作用。IGF- II在循环中的浓度约 IOO nmolL,为胰岛素水平的IoOO倍，可强有力地激活 胰岛素受体，能与胰岛素受体、IGF-I受体、IGF-II受体 结合，发挥内源性胰岛素样效应。IGF-II过度升高直接刺 激肿瘤组织和肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用，间 接抑制肝糖生成以及胰岛素分泌。另外，IGF-II还可抑制 垂体GH的分泌，从而抑制肝脏IGF- I . IGFBP-3的合成 与释放，导致IGFI-IGFBP-酸不稳定亚单位（ALS）三元复 合物形成障碍。正常情况下，由于血清中70%80%的IGF-

13、I以三元复合物存在，可以有效阻止IGFS穿过血管壁， 阻断IGFS的内源性胰岛素样作用。而在NICTH患者，三 元复合物的形成受阻，大量IGF-II以游离形式存在，容 易穿过血管内皮，进入组织间隙，从而引起严重低血糖。 同时有研究表明，肿瘤细胞过度分泌的IGF-II多为大分 子前体物质（大IGF-II）,而血清中IGFTl水平仅为轻 度升高5。此外，GH作为一种升糖激素，其水平降低也 造成机体对低血糖的拮抗能力下降。手术切除肿瘤后GH的恢复提示是肿瘤引起了 IGF-II介导的反馈性垂体GH分 泌抑制。鉴于部分患者IGF-II水平可为正常或轻度升高，给 NICTH的生化诊断带来一定困难。有学者提

14、出IGF- II /IGF- I （摩尔浓度之比）对NICTH诊断具有更高价值，正 常人血清总IGF-II/IGF- I约为3 ： 1,而NlCTH患者血清 IGF-I水平显著下降，IGF-II/IGF-I多大于10 ： I0我 们随即对本例患者手术前后的循环GH-IGF轴进行了评估, 该患者术前IGF-II/IGF- I比值为16.8,显著高于正常对 照组及胰岛素瘤组（本科资料）。术后2个月,IGF-II/IGF- I比值降为4.1,而胰岛素瘤组和正常对照组比值分别为2. 62. 1 和 4. 22. 3,表明 IGF-II/IGF- I 在 NICTH 诊断 中具有重要价值。NICTH的治

15、疗原则是尽可能完整地切除肿瘤，尤其对 于体积巨大且具有恶性倾向的肿瘤，能否完全切除肿瘤对 预后至关重要。长期随访还发现，单纯手术切除可治愈所 有的良性肿瘤与45%的恶性肿瘤。但对于上皮来源的肿瘤 如肝癌患者，在明确诊断时往往已错过手术机会，内科治 疗的疗效也不明显，故这类患者预后很差。对于手术无法 完全切除肿瘤或者抗肿瘤治疗效果不理想，仍持续发生低 血糖症状的患者，可以采用糖皮质激素和rhGH治疗，减 少葡萄糖用量，在一定程度上缓解低血糖的症状。糖皮质 激素主要通过升高IGF-I水平以及降低IGF-II水平（主 要通过降低IGF-II合成及促进其降解），从而达到升高血 糖以及恢复血浆胰岛素和C

16、肽水平的作用，但长期应用不 良反应较大使其难以成为NICTH的单药治疗方法。rhGH 则是通过促进IGF-II三体复合物的合成从而阻碍其降糖 作用，达到升高血糖目的，但其价格昂贵，临床应用受限。 另外，由于NlCTH患者的血浆胰岛素偏低，不应使用针对 降低血浆胰岛素的药物（例如二氮嗪、氯甲苯嘎嗪）治疗。 有关奥曲肽治疗的临床研究，多因缺乏对照，尚不能证实 其对NlCTH有确切疗效。低血糖的诊断思路：根据典型的低血糖症状及实验室 检测，临床不难作出低血糖症的诊断，但必须充分认识低 血糖症状的多样性，尤其是神经精神症状，也需要同其他 疾病鉴别。如低血糖症诊断明确，进一步行低血糖病因诊 断（图3） o图3低血糖的诊断流程凡考虑到低血糖可能的患者应详细询问病史，根据病 史（包括任何药