比阿培南原料药生产GMP认证可研报告.docx

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1、培南原料药生产GMP认证可研报告第一章总论1- 1.项目名称比阿培南原料药生产及GMP认证1. 2.项目建设单位及项目负责人1.3.编制项目可行性报告单位及技术负责人编制项目可行性报告单位项目技术负责人1.4.编制依据1.5.编制范围和内容按化工部可研报告要求内容编制。1.6.项目建设的必要性及意义1.7.项目产品方案及建设规模药品名称英文名称CAS.N0.建设规模备注比阿培南Biapenem120410-24-4500KG/Y粉针剂150300mg支法罗培南Faropenem122547-49-3300kgY片剂150mg支美罗培南Meropenem96036-03-2300kgY粉针剂25

2、0500mg支亚胺培南Imipenem81129-83-1100kgY多尼培南Doripenem148016-81-3300kgY粉针剂250mg支第二章产品市场分析及建设规模1、产品介绍中文名称比阿培南英文名称 Biapenem化学名(-)-6-(4R,5S,6S)-2-转基-6-(R)-l-羟基乙基-4-甲基-7-氧代-I-氮杂二环 3.2.0庚-2-烯 3 基硫基-6,7-二氢-5H-此噗l,2-a1,2,4三噗-4- 内盐 (-)-6-(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-(R)-l-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo3.2 .0h

3、ept-2-ene-3-ylthio-6,7-dihydro-5H-pyrazolol,2-al,2,4triazol-4-ium inner salt 分子式 Ci5Hi8N4O4S分子量 350.41CAS 120410-24-4结构式制剂粉针剂规格 150mg支、300mg支原研单位日本LederIe公司，美国氟胺公司 类别化学药品3.1类【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、 肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎【知识产权状况】专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。 2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的B-

4、内酰胺抗生素研究 领域正向非典型的性内酰胺抗生素研究领域转化o碳青霉烯类抗生素药物是近年 来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便， 与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国 的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。一些疗效好而又副作用小的研究品种 不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)以 及帕尼培南(PaniPenem)等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异， 毒副反应少。比阿培南(BiaPenem)是最新一个注射用IB-甲基碳青霉烯类抗生 素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的

5、特点。比阿培南对革兰阳性菌(G+)、革兰阴性 菌(G-)(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对B-内酰胺 酶稳定；对DHP-I的稳定性较亚胺培南强。与其他已上市的碳青霉烯类品种相 比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不 会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品最显著的特点是在 2-位S上具有双环三噗的l-甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季镂阳离子 中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺 培南强24倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强48倍，对不动杆菌、厌氧菌 比头抱他咤有效。临床适用于治疗慢支炎继发感

6、染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、 复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。与已有的碳青霉烯类抗生素(如依米培 南)、其他抗生素相比，它具有下列优点：1、临床疗效高，有效率为88.993.3%. 高龄者的有效率为89.9% (196/218),相比于非高龄者的有效率89.0% (178/200) 并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0% (32/33),中等症 88.0% (176/200),重症86.8% (46/53)。2、比已有的竣卞青霉素类药物抗菌力 高。对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% (47/55),细菌学效 果为72.7% (40/55),这一结果与文献

7、比较反映了比孩卞青霉素类抗菌药强的抗 菌力，杀菌力及体内的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于 绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑 本制剂为必须抗菌药。3、对于其他制剂(含殄卞青霉素类抗菌药)无效或效果 不充分的病例，临床效果为88.8% (103116)o 4、由肾功能相关的临床检查值 异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他般卞青霉素类抗菌药 程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。这些优点可以推测是由本制剂各种优 良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾 毒性减轻剂并用，具有比已有的孩卞青霉素类抗

8、菌药优良特性的新药物。综上所 述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前 景。3、内外有关该品的研制情况比阿培南(BiaPenem)是由日本Lederle公司开发的注射用IB-甲基碳青霉 烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市,商品名为才7 S 或Omegacin, 规格0.3g支，目前正在美国、欧州等多国进行I期临床试验。研究结果表明， 本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株， 其MIC90范围为0.13.13ugml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分 离G+菌456株，其MIC90为0.0063.13gml,其中金葡菌

9、、表葡菌、化脓性 链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其 MlC90为1.56gml0对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，对非发酵G- 杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南 强2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50 2000mgkg,狗静脉 LD501000 mgkgo大鼠iv 300或600mg（kg*d）,为期1月或3月，未见动物 死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管 上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30mg （kg*d） 为期1月和20 mg（

10、kg*d）为期3月属于无毒性反应剂量。剂量为100300 mg/kg 为期1月或60 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便,停药后则恢复正常。 急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头抱睡咤则引起肾毒性，而本品和亚胺培南 在等剂量条件下则未见肾损害。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠 Fl或F2代的发育和活动均未见异常。比阿培南经一般药理试验未见明显不良反 应。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和 炎症痛觉无明显影响。Hikida等测定比阿培南对多种DHP-I （肾脱氢肽酶）的 稳定性，结果表明，本品稳定性良好。临床应用比阿培南治疗270例对症病人的 临

11、床试验的结果如下表：表 比阿培南对不同适应症的临床效果 适应症有效率例数呼吸系统感染慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓 症51/5558/63 92.792.1尿路感染 肾盂肾炎复杂性膀胱炎38/4475/81 86.492.6腹 腔内感染腹膜炎15/17 88.2妇科感染子宫附件炎10/10 100合计247/270 91.5而 在安全性评价中，2323例进行了评价，其中57例（2.5%）具有副作用，症状主 要是：出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。2,262例中出现296例（13.1%, 498件）临床检查值的异常变动，主要是：ALT（GPT）上升138例（6.2%）, AS

12、T （GOT）上升88例（4.0%）,嗜酸性细胞增多75例（3.7%）等。4、国内有关该产品研究或生产使用情况据调研国内尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按药品注册管理办法规定，应为新药即注册分类3 （1）项。受理号药品名称厂家CXHL0501522注射用比阿培南天津市炜杰科技有限公司CXHL0501521比阿培南天津市炜杰科技有限公司X0408247比阿培南石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司X0408248注射用比阿培南石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司CXHL0501631注射用比阿培南赤峰利诚科技有限责任公司CXHL0501630比阿

13、培南赤峰利诚科技有限责任公司CXHL0500636注射用比阿培南海口龙南医药科技开发有限公司CXHL0500635比阿培南海口龙南医药科技开发有限公司CXHL0501485注射用比阿培南贵州海泰药业技术有限公司CXHL0501503比阿培南山东齐都药业有限公司CXHL0501504注射用比阿培南山东齐都药业有限公司CXHL0501484比阿培南贵州海泰药业技术有限公司CXHL0501020比阿培南海口康力元制药有限公司CXHL0501021注射用比阿培南海口康力元制药有限公司CXHL0501044比阿培南长沙市华美医药研究所CXHL0501045注射用比阿培南长沙市华美医药研究所CXHL050

14、1079比阿培南山东鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0501080注射用比阿培南山东鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0500654注射用比阿培南深圳市海滨制药有限公司CXHL0500653比阿培南深圳市海滨制药有限公司CXHL0500561注射用比阿培南南京海光应用化学研究所CXHL0500555比阿培南南京海光应用化学研究所CXHL0500708注射用比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500707比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500706注射用比阿培南浙江永宁制药厂CXHL0500705比阿培南浙江永宁制药厂X0404110比阿培南天津市金士力药物研究开发有限公司X0404111注射用比阿培南天津市

15、金士力药物研究开发有限公司X0404059比阿培南沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司X0404060注射用比阿培南沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司CXHL0500322比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500323注射用比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500260注射用比阿培南长沙京天生物医药科技有限公司CXHL0500179比阿培南山东爱特药物研究有限公司CXHL0500037注射用比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500036比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500025比阿培南海南友邦福康药物研究所有限公司CXHL0500023注射用比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500021比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500026