最新新生儿脓毒症及脓毒性休克诊疗策略要点.docx

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1、最新新生儿脓毒症及脓毒性休克诊疗策略要点摘要脓毒症是指各种病原微生物（包括细菌、真菌、病毒及原虫）入侵 机体血液循环，产生毒素所造成的全身性感染。新生儿脓毒症早 期症状多不典型，特别是早产儿，起病急，进展迅速，极易发生 脓毒性休克，甚至危及生命。因此，早期识别、准确诊断和积极 干预新生儿脓毒症及脓毒性休克，对降低病死率及改善预后至关 重要。脓毒症指细菌、真菌、病毒及原虫等，侵入机体血液循环，在其 中生长和繁殖，产生毒素所造成的全身性感染，是新生儿期最常 见的感染性疾病，特别是早产儿脓毒症，起病急，病死率高，如 不及时发现或治疗，可以迅速进展为脓毒性休克，极易引起终末 器官衰竭和死亡。新生儿脓毒

2、症的发生率在不同国家、不同地区 有一定的差异，我国脓毒症发病率约占活产婴儿的0.1%1.0%, 占极低出生体重儿的16.4%,出生体重越小，发病率越高，住院 患儿病死率达10.3%1法国的一项回顾性队列研究显示，NICU 住院患儿中，脓毒性休克的发病率为1.3%,病死率高达40%,对 于体重小于1 OOOg的超低出生体重儿，病死率甚至达到71%2。 2014年美国有资料显示，新生儿脓毒症的发病率约为5. 16%,病 死率高达36%,而在极低出生体重儿中病死率甚至可达到60%3 o因此，早期发现新生儿脓毒症及脓毒性休克，尽快予以有效的治疗措施，对提高存活率、改善远期预后，有重要意义。1 新生儿脓

3、毒症诊断标准新生儿脓毒症目前尚无统一的诊断标准，临床诊断较为混乱，有 的一直沿用2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的” 新生儿败血症诊断标准”，即有感染中毒的临床表现，加上血培 养阳性就可以确诊；有感染中毒的临床表现，但血培养阴性，而 符合新生儿败血症非特异性检查标准N2项则可临床诊断，其中 非特异性检查，包括白细胞总数，杆状核细胞和中性粒细胞比值， 血清C反应蛋白水平，血小板，微量红细胞沉降率4。还有的 参考儿童脓毒症的诊断标准，主要指标包括：发热或低体温，心 动过速，伴以下至少一个脏器功能异常：意识改变、低氧血症、 血清乳酸增高或洪脉5。儿童脓毒症为可疑或证实感染所引起 的全身炎

4、症反应综合征 (systemic i nf I ammatory response SyndrOme,SIRS),新生儿SIRS至少出现下列4项标准中的2项， 其中一项必须包括体温或白细胞计数异常：核心温度高于38.5 或低于36. 0 、心动过速(180次min)或过缓100次min)、 呼吸增快(07 d, 50次min; 730 d, 40次/m in)、白细胞 异常增高或降低(07 d, 34109L; 7-30 d, 19.5109L 或2 s、皮肤花纹、肢端发冷、尿量减 少等就应警惕休克的存在。而新生儿发生脓毒性休克时，特别是 早产儿，早期表现更不典型，如呼吸暂停、青紫、皮肤花纹、

5、心 率增快、血气分析持续酸中毒等，即使血压正常，也应高度警惕 9 o此外，由于心肌细胞体积增加和收缩能力有限、胎儿循环 过渡至新生儿循环的过程受阻等原因，血流动力学表现更不稳定, 部分脓毒性休克病例常伴肺动脉阻力增加和肺动脉高压，即新生 儿持续肺动脉鬲压(persistent pu Imonary hypertension of the newborn, PPHN),导致右心衰，并出现持续发绡10,因此，伴 有PPHN的脓毒性休克极易被误诊为心肺疾病导致的PPHNo目前儿童脓毒性休克诊断标准明确，主要评估指标包括：低血压， 需用血管活性药物始能维持血压在正常范围，组织低灌注表现 (心率增快、脉

6、搏减弱、尿量减少或无尿、皮肤苍白或晦暗、毛 细血管再充盈时间延长、意识改变、血乳酸水平升高)等11。 而新生儿脓毒性休克尚缺乏统一诊断标准。2009年美国危重医 学会发表小儿、新生儿感染性休克血流动力学支持临床指南，指 出对有任何心动过速、呼吸窘迫、喂养困难、哭声低弱、肤色欠 佳、呼吸急促、腹泻或循环灌注不良的新生儿，尤其是孕母有绒 毛膜羊膜炎和胎膜早破病史者，须警惕脓毒性休克12 o3新生儿脓毒症治疗策略新生儿脓毒症起病隐匿，进展迅速，早期、合理、足疗程的静脉 应用抗生素仍为最经典的治疗策略。由于抗生素的广泛使用导致 耐药菌感染的机会增加，2005年国际儿科脓毒症会议建议给予 脓毒症综合治疗

7、，包括抗感染、免疫调节和各系统支持治疗。3. 1抗生素是治疗新生儿脓毒症的重要策略，如怀疑新生儿脓毒症，应在取 得血细菌或真菌培养后尽快合理使用抗生素。在血培养结果回报 前，根据患儿病史、体征、感染发生的时间、常见的致病菌、可 能感染的部位等，一般选择可能有效且不良反应小的抗生素，待 药敏结果出来后，再根据结果调整抗生素，如果初始经验性应用 抗生素有效，也可暂不予调整。由于新生儿脓毒症血培养阳性率 较低，有报道仅为1%5%,且缺乏相应指南指导，因此，新生 儿脓毒症的抗生素种类选择及持续用药时间，多为经验性应用， 这也导致了抗生素滥用现象的发生13。通常脓毒症血培养阴性 者经抗生素治疗病情好转时

8、应继续治疗57 d,血培养阳性者 至少需10-14 d,如果有并发症疗程应延长至3周以上14。 由于新生儿各个器官，尤其是免疫系统发育尚不完善，滥用抗生 素可导致耐药菌感染的机会增加。Cotten等15报道，抗生素 开始应用的时间和患儿的病死率呈正相关，开始应用抗生素每延 长1天，病死率增加4%。因此在临床工作中，动态监测C-反应 蛋白、降钙素原等变化，对指导新生儿脓毒症治疗有着重要意义 16 o3.2 免疫球蛋白免疫球蛋白G通过结合细胞表面受体，可激活补体，提高中性粒 细胞的吞噬功能，促进中性粒细胞趋化至感染部位，故免疫调节 已成为治疗感染性疾病的重要措施之一。新生儿脓毒症起病急， 进展迅速

9、，在有效抗生素治疗的同时适当应用免疫球蛋白治疗，对提高抗生素治疗的疗效，减少抗生素使用时间，发挥着一定的 作用，因此，静脉用免疫球蛋白目前已广泛应用于新生儿临床。早产儿及严重感染者可应用静脉免疫球蛋白300500 mg （kg d）,疗程35d。CaPaSSo等17的一项回顾性研究将 63例脓毒症新生儿分为试验组（抗生素和免疫球蛋白联合应用） 及对照组（单独应用抗生素），结果显示试验组病死率为12.9%, 明显低于对照组的28. 1%。OhlSSon和Lacy18的研究表明，预 防性使用非特异性免疫球蛋白可能减少3%的脓毒症及4%的严重 感染发生。尽管新生儿应用免疫球蛋白的安全性已被大量的研究

10、所证实，但 还有学者对其有效性提出质疑，故新生儿脓毒症时是否需要常规 应用尚存在争议。Oh I sson和Lacy 19对应用免疫球蛋白治疗的 大样本（3 871例）脓毒症新生儿RCT进行系统评价，结果发现免 疫球蛋白并未能减少脓毒症的病死率、坏死性小肠结肠炎的发生 率及远期神经系统并发症的发生。Shah和KaUfman 20将3项特 异性免疫球蛋白用于治疗葡萄球菌所致新生儿脓毒症RCT进行 Meta分析，结果发现并不能减少新生儿葡萄球菌感染率。国际 新生儿免疫研究协作组的一项对9个国家的3 493例脓毒症新生 儿的研究表明，免疫球蛋白对新生儿脓毒症的结局没有影响21。总之，有关新生儿脓毒症治

11、疗中免疫球蛋白的应用是否疗效显著,以及应用剂量、时间等问题，有待于进一步研究证实。3.3 其他治疗3.4 . 1支持治疗合理使用抗生素是新生儿脓毒症首要的治疗措施，但支持治疗也 很重要，包括维持生命体征正常、保证水电解质平衡、稳定心肺 功能、纠正酸碱失衡及血糖异常波动、加强营养支持等可以明显 改善脓毒症患儿的预后22,此外，在重症脓毒症的治疗中，及 时有效的呼吸支持也是治疗能否成功的关键。3. 3. 2 抗凝弥散性血管 内凝血(d i ssemi nated i ntravascu I ar coagu Iation, DIe)是脓毒症常见并发症，新生儿脓毒症合并DIC的临床治疗中, 可采用低

12、分子肝素抗凝23,剂量为每次40 Ukg,皮下注射， 每天2次。当患儿临床症状明显缓解、DlC指标明显改善时停用。 使用过程中应动态监测血常规、凝血功能及注射部位皮肤状况， 避免血小板减少症、凝血功能障碍及皮肤坏死发生。3.3.3 己酮可可碱为黄喋吟衍生物，也是磷酸二酯酶抑制剂，可以抑制肿瘤坏死因 子的产生，改善血流动力学，保证微血管血流，抑制血小板及红 细胞聚集。Pammi和Haque 24对6个小样本RCT进行研究发现，己酮可可碱作为新生儿脓毒症抗生素辅助治疗手段，可降低病死 率，减少坏死性小肠结肠炎发生，且无不良反应，但结论仍需大 样本多中心研究进一步明确。4新生儿脓毒性休克的治疗策略新

13、生儿脓毒性休克的早期识别、准确诊断、及早治疗是改善预后、 降低病死率的关键。其治疗目标是恢复组织的血流灌注和氧合， 确保组织细胞有氧代谢的恢复。治疗策略除了在确诊后1 h内静 脉应用有效抗生素外，初期液体复苏、血管活性药物、糖皮质激 素等正确选择也尤为重要。4. 1 液体复苏脓毒性休克时，血管通透性增加，使血管内液大量渗漏至组织间 隙；血管收缩功能失调，大量血液淤滞于毛细血管床，最终休克 患儿发生相对和绝对性循环血量不足25。因此，早期液体（等 张晶体液或胶体液）复苏是改善脓毒性休克患儿预后的关键因素。 对于足月儿，初始复苏液体量为10 mlkg,效果不佳时可逐渐 增加，最大量达60 ml/k

14、g直至血流灌注改善，但应密切监测血 压等基本生命体征，若出现肝脏进行性肿大或呼吸困难表现可停 止26。对于早产儿而言，目前尚无足够证据支持早期大量的液 体复苏可达到类似足月儿的效果27,并且在生后1周内的早产 儿，快速扩容会大大增加脑室内出血发生的可能性28,对于低 血压的早产儿，有学者建议，在3060min内输注10-20mlkg 生理盐水，如果需进一步干预，则可应用血管活性药物29。此 外，若早产儿有明显的急性血容量丢失，可根据情况提高液体复 苏量。4. 2血管活性药物对于液体复苏效果不理想的患儿，应根据血流动力学改变，应用 血管活性药物，包括儿茶酚胺类(如多巴胺、多巴酚丁胺、肾上 腺素、去甲肾上腺素)和非儿茶酚胺类(如米力农、抗利尿激素、 特利加压素)O由于脓毒症及脓毒性休克是机体在感染后出现的 一系列病理生理改变及临床病情严重程度的动态变化过程，因此 血管活性药物的选择与剂量，也应在积极扩容的基础上根据灌注 恢复状况，及时进行调整。多巴胺为一线血管活性药物，初始剂量为59 g(kg min), 可与多巴酚丁胺10 dg (kg min)联合用药。OSbOrn等30报 道了 42例血流低灌注的早产儿，在出生后的第