心血管—血脂领域研究进展2023.docx

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1、心血管一血脂领域研究进展20232023年国内外血脂领域依然精彩纷呈。其中，最令人瞩目的是3月美国 心脏病学会年会发布的CLEAR OUtCOmeS研究。这项随机、双盲、安慰 剂对照临床试验，入选了不能耐受他汀类药物的心血管疾病高危患者，随 机分组接受ATP柠檬酸裂解酶抑制剂贝哌地酸或安慰剂治疗。主要终点为 联合主要不良心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒 中或冠状动脉血运重建)共入选13 970例受试者(贝哌地酸组6992例， 安慰剂组6978例),中位随访40.6个月。治疗6个月后，贝哌地酸组较 安慰剂组血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )降低29.2 mg/dL高敏C

2、反应蛋白(hsCRP )水平降低21.6%o贝哌地酸组主要终点事件发生率较 安慰剂组降低13% ( P=O.004 ),心血管死亡、非致命性卒中或非致命性 心肌梗死联合终点降低15% ( P=0.006),致命或非致命性心肌梗死降低 23% ( P=0.002 ),冠状动脉血运重建降低19% ( P=0.001 )o但贝哌地酸 治疗对心血管死亡和全因死亡无显著影响。2023年11月美国心脏协会科学年会上 进一步分析了 CLEAR Outcomes 研究中贝哌地酸降低hsCRP和LDL-C的作用与心血管获益的关系。经与 Prominents reduce-it和 strength 试验中 31

3、245 例接受他汀治 疗的患者数据进行比较，显示hsCRP作为反映残余炎症风险的指标，较 LDL-C具有更强的预测未来心血管事件和死亡风险的价值，且独立于 LDL-C水平的高低。这提示我们，仅针对LDL-C的治疗并不能完全降低 动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD )事件的风险。这些分析突显了贝哌地 酸对炎症途径的影响在减少心血管事件方面的作用，值得在更广泛的临床 和基础研究中进行验证。在未来，积极降低LDL-C联合抗炎治疗很有可能 成为ASCVD患者的标准治疗，这就是CLEAR OUtCOmeS研究的主要意 义和价值所在。2023年，欧洲动脉粥样硬化学会更新了纯合子家族性高胆固醇血症 (HoF

4、H )治疗和临床指导的共识，强调此病的遗传复杂性，提出旨在提 高全球范围HoFH治疗同质性的具体建议更新了 HOFH临床和遗传学的 诊断标准。声明提供了对HoFH早期诊断、优化护理和提高心血管健康的 最新指导。强调应优先关注表型特征而非基因型，并提供了解读遗传检测 结果、进行家庭规划和怀孕的最新证据和指导。治疗决策应基于LDL-C水 平，以药物干预和脂蛋白分离治疗为基础，新增的有效治疗药物包括 PCSK9抑制剂、依维苏单抗和洛美他派有助于LDL-C达标或减少对脂蛋 白分离的需求。为了进一步提高全球对HoFH的同质管理，共识推荐以全 方位推进模式，创建国家筛查计划，加强教育提高意识，包括教育所有

5、利 益相关者、培训和提升医务人员技能、创建多学科团队、促进参与式医学、 建立学术服务伙伴关系，促进有效检测和资助先进疗法、提供足够的健康 服务资金,旨在改善并持续为HoFH患者提供最佳治疗和护理。共识还强 调使用与患者临床结局相关的注册数据以指导健康政策。2023年10月，美国Circulation杂志发表了一项3期开放标签研究，纳 入14例5 11岁的HoFH儿童，在接受基线优化的降脂治疗后LDL-C 平均水平6.82.4 mmol/L的患儿每4周静脉注射依维苏单抗15 mgkgo 结果显示，LDL-C迅速且持久下降，治疗第1周即下降36% ,第24周降 低48.3%载脂蛋白B降低41.3%

6、 酢高密度脂蛋白胆固醇降低48.9%0 治疗期间有2例（14.3% ）患儿的不良事件与药物有关（恶心和腹痛 研究证实了依维苏单抗治疗HoFH儿童的有效性和安全性。此外，在6例 平均年龄8.8岁的He）FH患儿中,药动学研究证实了依维苏单抗每4周给 药1次的合理性，单剂量给药8周后LDL-C降低41.6%o这项研究的意 义在于依维苏单抗作为美国食品药品监督管理局批准的HoFH治疗药物， 提供了其在HoFH患儿中应用的有效性和安全性证据。2023年12月，澳大利亚和新西兰的联合团队发表了肝移植治疗HoFH 的长期随访结果。对9例HoFH接受肝移植患者平均随访14年（427 年治疗前基线LDL-C为

7、234.1 mmol/L ,治疗后（他汀类药物、依 折麦布和脂蛋白分离肝移植前的平均LDL-C为11 5.7 mmol/L ,肝 移植后患者平均LDL-C降至2.60.9 mmol/L （ P=0.004 ）,其中3例患 者继续服用他汀类药物治疗，所有9例患者终止脂蛋白分离治疗。结果显 示,1例患者在肝移木静3年死于急性心肌梗死,2例患者在肝移植十年 以后接受主动脉瓣置换手术,其余6例患者在随访821年后无症状,没 有出现与免疫抑制有关的重大不良事件。研究首次证实,在药物治疗结合 脂蛋白分离无效或不可行的严重HoFH患者，接受肝移植治疗的长期有效 性和安全性。降低甘油三酯新药的开发依然受到广泛

8、关注。沃兰奈生是一种针对肝脏 叩。C-In mRNA的反义寡核苗酸，通过抑制肝脏叩。C-In表达，提高水 解甘油三酯的脂蛋白脂酶活性，并促进肝细胞对富含甘油三酯脂蛋白残粒 的摄取，从而显著降低家族性高乳糜微粒综合征（FCS ）患者血浆甘油三 酯水平。一项3期开放标签的临床研究在APPROACH和COMPASS研究 中接受过沃兰奈生或安慰剂治疗的FCS患者，以及之前未接受沃兰奈生治 疗的3组患者（n=68 ）,观察了沃兰奈生延长治疗至52周的有效性和安 全性。沃兰奈生从初始治疗到第3、6、12和24个月，空腹血浆甘油三 酯平均下降：APPROACH患者分别为48%、55%、50%和50% ; C

9、oMPASS患者分别为65%、43%、42%和66% ;以往未接受沃兰奈生 治疗的患者分别为60%、51%、47%和46%。常见不良事件是注射部位 反应和血小板计数减少（9% X本研究首次证实了沃兰奈生在FCS患者长 期治疗的有效性和安全性，为该药的进一步研发提供了依据。然而，有急性胰腺炎史的严重高甘油三酯患者的依维苏单抗2期试验 （NCT04863014 ）在2023年被赞助商中止，原因是患者招募困难、试 验进展缓慢。患者畏惧该药静脉给药方式是其主要原因之一,赞助商考虑 到在未来的临床应用中严重高甘油三酯血症患者对药物的接受程度，决定 终止依维苏单抗治疗适应证的临床开发。2023年9月，JA

10、MA Cardiology发表了一项由20个国家共计82家中心参与、针对杂合子FH或非FH的难治性高胆固醇血症（PCSK9抑制剂+最大耐受剂量他汀LDL-C仍不能达标）患者的2期临床研究，探索依维 苏单抗治疗该类患者的给药方式和剂量。研究过程由24周的双盲试验期 （静脉给药）+48周的开放治疗期+24周的用药后随访阶段组成。依维苏 单抗15 mg/kg每4周1次静脉注射,从基线至第72周LDL-C平均降低 45.5% ,且受试者普遍耐受良好。本研究的意义在于，在接受最强联合降 胆固醇治疗、LDL-C仍不能达标的难治性高胆固醇血症患者中，初步证实 了依维苏单抗长期治疗降LDL-C的有效性和安全性

11、,为该药在治疗难治性 高胆固醇血症的进一步临床研发提供重要依据。在国内血脂领域，2023年3月发布了中国血脂管理指南2023,该指 南是在我国ASCVD疾病负担不断上升、近年来国际国内血脂领域的研究 取得突破性进展的背景下，对中国成人血脂异常防治指南2016的更 新。修订专家委员会考虑到所谓正常”的LDL-C水平并不适用于不同危险 程度的心血管疾病患者，故决定将中国血脂异常防治指南修改为中国血 脂管理指南。新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分 层确定LDL-C的治疗目标值。仍推荐在生活方式干预的基础上，以中等强 度他汀作为起始，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或和PCSK9抑制剂的达 标策略，提出了更积极的LDL-C治疗目标。新指南涵盖了从儿童到老年全 生命周期的血脂管理建议,其发布对指导临床实践、推动我国血脂管理水 平的进一步提升起到了重要作用。此外，2023年8月和6月，血脂领域两个备受关注的新药-二十碳五烯酸 乙酯胶囊和超长效PCSK9抑制剂在国内上市，为我国ASCVD的调脂治 疗提供了新武器，使我国调脂药物的临床应用向国际最先进的治疗水准又 迈进了一步。