多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）要点.docx

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1、多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）要点【摘要】多发性硬化（MS ）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘 疾病，其病变具有时间多发与空间多发的特征。在过去的10年中，MS 在流行病学、病理学、疾病活动与进展等领域的相关研究推动了该病临床 分型、诊断标准、治疗目标的更新，新的疾病修正治疗药物也为治疗策略 提供了更多选择。中华医学会神经病学分会神经免疫学组通过查询和评价 现有研究证据、参考国际共识和指南、结合国情、反复讨论，对中国MS 患者提出了诊断、鉴别诊断、治疗的原则以及具体建议。多发性硬化（MS ）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS ）炎性脱髓鞘 疾病，病变具有时间多发与空间多发的

2、特征。MS病因尚不明确， EPStein-BaIT病毒感染、低血清维生素D水平、日晒不足、吸烟、青少年 时期肥胖等可能为MS发病的危险因素。在过去的10年中，MS在流行 病学、病理学、疾病活动与进展等领域研究推动了临床分型、诊断标准、 治疗目标的更新，新的疾病修正治疗（DMT）药物为治疗策略提供了更多 选择。概论MS好发于2939岁，女性更为多见，男女患病比例为11.512o MS有明显的地域分布及人种差异，高纬度高海拔地区更易发生MS ,亚洲、 非洲、拉丁美洲人群患病率明显低于欧美高加索人种。近年来MS的发病 率及患病率有逐渐增高趋势。一项基于中国住院患者的流行病学资料显示, 中国整体人群M

3、S发病率为0.235/10万人年成人男女患者比例为12.02o 2018年MS被列入中国第一批罕见病目录。MS病变可以累及CNS白质及灰质急性期表现为以T淋巴细胞介导的小 静脉周围炎症，继发髓鞘脱失，伴有不同程度的轴索损伤；进展型MS病 理显示更为严重的白质和灰质脱髓鞘、轴突缺失、脑膜炎性改变及灰质受 累。一、MS的疾病分型1 .临床孤立综合征(ClS ):指患者首次出现CNS炎性脱髓鞘事件，引起 的相关症状和客观体征至少持续24 h ,且为单相临床病程，类似于MS 的1次典型临床发作，为单时相临床病程，需排除其他原因如发热或感染 事件。2 .复发缓解型MS ( RRMS ):病程表现为明显的

4、复发和缓解过程，每次 发作后不留或仅留下轻微症状。80% 85%的MS患者疾病初期表现为本 类型。3 .继发进展型MS(SPMS):约50%的RRMS患者在患病1015年后 疾病不再或仅有少数复发，残疾功能障碍呈缓慢进行性加重过程。4 .原发进展型MS （ PPMS ）: 10%15%的MS患者残疾功能障碍与临 床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。二、MS相关概念1.疾病炎症相关活动：分为临床和影像两个维度。2 .确定的残疾进展（CDP ）:定义为临床残疾功能障碍较基线时的进展。 通常以3个月或6个月的扩展残疾功能量表（EDSS ）评分增加作为衡量 标准。3 .复发相关恶化（RAW ）

5、:指与临床复发相关的残疾功能障碍的增加。 即在临床发作后90 d之内，残疾功能障碍较基线的增加（图I）,4 .独立于复发活动的进展（PIRA ）:指独立于临床复发的残疾功能障碍 的增加，PIRA可能是构成慢性残疾累积的重要驱动因素（图1 %5 .高活动性MS :又称为侵袭性MS （AMS）,表现为疾病的频繁复发和 MRI新增病变高度活跃新增和（或）强化,疾病病程更具侵袭性，包 括躯体和认知相关残疾功能障碍快速进展。MS的诊断一、诊断MS的诊断遵循2017版McDonald诊断标准（表1 ）。2017年版 McDonald诊断标准较2010年标准进行了以下更改：建议对于典型CIS 患者，满足临床

6、或MRI的空间多发标准，且临床无其他合理解释，脑脊液 中出现OCB阳性即可诊断MS症状性和无症状性病变均可用于证明幕上、 幕下或脊髓综合征患者空间多发或时间多发；皮质病变可用于证明空间多 发。该标准旨在促进MS的早期诊断。注意事项：（1 ）需要认识到MCDe）nald标准不是为了区分MS和其他疾 病而制定的，而是为了在其他诊断被认为不太可能的情况下，在具有典型 CIS的患者中识别MS或其他疾病的高度可能性。（2 ）作出MS可靠诊断 或替代诊断应基于具有MS相关专业知识的临床医生综合患者病史、检查 结果、影像学和实验室证据，除证实空间多发和时间多发以外，必须对临 床数据、影像学表现和检测结果进行

7、严谨的解释。（3 ）在没有明确的典型 CIS的情况下，应谨慎作出MS的诊断，并应通过临床和影像学随访来进 一步确诊。（4）如历史事件缺乏当时发作或当前客观证据进行佐证，应更 为谨慎认定为临床发作。（5 ）亚洲人群患病率相对较低，为了明确诊断， 应在以下情况下，建议额外的辅助检查，包括脊髓MRl或脑脊液检查。二、儿童MS2017年McDonald诊断标准同样适用于11岁及以上的儿童。三、放射学孤立综合征(RIS )患者无神经系统临床表现，MRI高度提示MS可能，同时缺乏任何其他可 能的放射学病变解释，则可考虑为RISo四、辅助检查MS的诊断具有挑战性，目前尚无特异性的诊断标志物，需要结合临床及

8、各种辅助检查的支持。1 .MRI: MRI是目前MS最可靠的辅助诊断工具，经典区域的病变特征 以及空间多发和时间多发证据成为MS诊断与鉴别诊断过程中的重要依据。2 .实验室检查：(1 )脑脊液常规及生化：MS腰椎穿刺压力多为正常，脑脊液外观呈无 色透明，单核细胞数可有轻中度升高，白细胞数一般不超过50106L, 脑脊液生化葡萄糖及氯化物正常，脑脊液蛋白轻中度升高，多在1gL以 下，其中以免疫球蛋白升高为主。(2)脑脊液细胞学:可发现免疫活性细胞。(3)IgG鞘内合成：鞘内IgG合成的检测是临床诊断MS的一项重要辅 助指标。(4)IgG指数：IgG指数是反映IgG鞘内合成的定量检测指标，70%

9、75%的MS患者该指数增高。推荐意见：对于临床怀疑MS患者，需尽早 完善脑脊液常规、生化、细胞学、IgG合成率及OCB等常规及免疫相关 检测项目。同时应该完善血清或脑脊液水通道蛋白4 ( AQP4 )-IgG及髓 鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG )-IgG筛查以鉴别。3 .其他辅助检查：(1 )视觉诱发电位(VEP):(2 )光学相干断层扫描(OCT ):4 . MS的鉴别诊断：对于早期的MS ,应注意与其他临床及影像上同样具有空间多发和时间多 发特点的疾病进行鉴别,尤其是具有非典型临床或MRl表现红旗征的患者 (表需与MS鉴别的疾病包括：其他CNS炎性脱髓鞘病、系统性自身免疫性疾病、感染性疾病

10、、遗传代谢性疾病、肿瘤性疾病、血管性疾病以及功能 性疾病等。MS的治疗一、治疗原则MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参 与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安 全的前提下尽快达到治疗目标。二、治疗目标全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复, 提高生活质量。三、治疗策略首先需对MS患者进行充分评估，平衡安全性、有效性、经济因素、药物 是否可及以及个体偏好等因素后，在循证证据的基础上制定个体化治疗策 略。推荐在初始DMT或转换DMT决策时弓I入分层治疗逻辑；首先根据 疾病病程分型；其次根据疾病的炎症相关活动以及CDP （

11、包括RAW及PIRA ),分别选取有循证依据支持的药物；同时需结合药物作用机制及可 能出现不良反应、患者偏好等作出个体化选择；对于高度活动性MS患者 推荐早期选择更高疗效治疗策略。四、药物的短期及长期安全性原则DMT在应用期间需关注药物短期及长期安全性；原则上应该建立好定期 安全随访机制。需重点关注有合并症的患者或个体化人群的如下几个方面：既往疾病， 如肝炎、结核感染、心脏病、糖尿病等；肝肾功能、血淋巴细胞及中性粒 细胞绝对计数等；继发感染及肿瘤风险，尤其老年人、卧床患者；育龄期、 妊娠期、哺乳期患者的药物禁忌。五、MS的具体治疗方法1 .急性期治疗：治疗目标：MS的急性期治疗以减轻恶化期症状

12、、缩短病程、改善残疾程 度和防治并发症为主要目标。适应证：并非所有复发均需处理。有客观神 经缺损证据且提示恶化，如视力下降、运动障碍和脊髓、小脑/脑干症状等 方需治疗。轻微感觉症状或无症状影像活跃可无需治疗,一般休息或对症处理后即可缓解。主要药物及用法如下。（1）糖皮质激素（以下简称激素）:已有的研究证实，激素治疗能促进 急性发病的MS患者神经功能恢复（级证据，A级推荐）；延长激素用药 对神经功能恢复无长期获益（级证据，B级推荐1大剂量甲泼尼龙冲击治 疗（IVM P ;级证据，A级推荐）的治疗原则：一线治疗。（2 ）血浆置换:为二线治疗。急性重症或对激素治疗无效者可于起病2 3周内应用56d的

13、血浆置换（级证据，D级推荐I（3 ） IVIG :缺乏有效证据，仅作为一种备选治疗手段,用于妊娠或哺乳 期妇女或不能应用激素治疗的患者（级证据，D级推荐I2 .缓解期治疗（DMT）:目前经中国食品药品监督管理局批准，国内已经上市的DMT药物有：特 立氟胺、盐酸芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯、奥法妥木 单抗、醋酸格拉替雷。（1 ）特立氟胺：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS、RRMS和有复发的SPMS 患者（级证据，A级推荐推荐用法：14 mg , 口服，1次d.常见不良 反应：头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT ）水平升高、腹泻、头发变薄。推 荐定期监测ALT水平，若重复检查

14、证实血清转氨酶2正常3倍建议停药, 考来烯胺和活性炭粉末口服可加速药物消除（洗脱（2）盐酸芬戈莫德：推荐意见：适用于成人和10岁及以上且体重超过40 kg的儿童复发型 MS ,包括CIS. RRMS和有复发的SPMS患者（级证据，A级推荐推 荐用法：0.5 mg ,口服，1次/5起始治疗的患者和停药超过Ud后重 新开始治疗的患者均需要进行首次用药6h心电监测。常见不良反应：流 感、鼻窦炎、头痛、高血压、咳嗽、腹泻、背痛和肝酶升高、疱疹病毒感 染、支气管炎等，在儿童中的安全性特征与成人患者相似。推荐定期监测 淋巴细胞计数、氨基转移酶水平、黄斑水肿。需注意停药后有很少量病例 报道疾病出现严重恶化。

15、（3）西尼莫德：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS, RRMS和活动性SPMS 患者（级证据，A级推荐推荐用法：根据CYP2C9基因型决定维持剂 量。对于携带CYP2C9*1*1或*2*2基因型的患者，维持剂量为2 mg/d ; 对于携带CYP2C9*1 *3或*2*3基因型的患者，维持剂量为1 mg/d ;对于 携带CYP2C9*3*3基因型的患者，禁用西尼莫德。开始服药时应进行4 5d的剂量滴定，推荐每天早晨空腹或进食状态下服用1次。常见不良反 应：头痛、高血压和氨基转移酶升高。推荐定期监测淋巴细胞计数、氨基 转移酶水平、黄斑水肿。鉴于芬戈莫德停药后有很少量病例报道疾病出现 严重

16、恶化，需注意本药停药后出现严重恶化的可能性。(4)奥扎莫德：推荐意见：适用于成人复发型MS ,包括CIS、RRMS和活动性SPMS 患者(级证据，A级推荐推荐用法：第14天0.23|,口服，1次 /d ；第57天0.46 mg ,口服，1次/d ;第8天及之后0.92 mg , 口服， 1次/&常见不良反应：鼻咽炎、转氨酶升高。重度肝损伤患者不应给予 奥扎莫德治疗。开始治疗前，需要进行心电图、全血细胞计数和肝功能等 检查，无需基因检测。无心脏异常，无需首剂给药监测。使用后建议定期 监测淋巴细胞计数、氨基转移酶水平，有视觉症状患者需监测黄斑水肿。(5 )富马酸二甲酯：推荐意见：成人复发型MS ,包括CIS、RRMS和有复发的SPMS患者 (级证据，A级推