TIGIT和PD-1PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展2023.docx

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1、TlGrr和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展2023摘要程序性死亡蛋白-1和程序性死亡蛋白配体-1 ( programmed death-1programmed death-ligand 1 , PD-1PD-L1 )作为一种抑制 T 细胞活化的调节性免疫检查点分子，在肿瘤的免疫治疗发挥着重要的作用。 近年来，越来越多的靶向治疗药物得到研发，但是单一免疫检查点阻断剂 并不能很好地抑制肿瘤的发生，肿瘤逃逸现象时有发生，而靶向药物的联 合治疗可作为抑制肿瘤发生发展的重要手段之一。属于1型脊髓灰质炎病 毒受体的抑制性受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(immuno

2、receptor tyrosine-based inhibition motif ,ITIM 丝吉构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain , TIGIT )是近年靶向药物治疗 研究的热点，其与PD-1/PD-L1的联合治疗可减少肿瘤逃逸，更有效地抑 制肿瘤的发生。因此，本文就TlGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤 免疫治疗中的研究进展进行归纳总结,旨在肿瘤免疫治疗提供一定的理论 依据。 刖言组织细胞表面的程序性死亡蛋白配体( programmed death-ligand 1 , PD-L1 )通过与淋巴细胞表面的程序性死亡蛋白-1 ( p

3、rogrammed death-1 , PD-1 )结合可发挥抑制淋巴细胞功能，从而诱导活化的淋巴细 胞凋亡，发挥自身免疫耐受的作用。然而PD-L1在多种肿瘤细胞表面也均 有表达，其与存在于相应淋巴细胞表面的PD-1结合后可通过抑制淋巴细 胞并抑制细胞因子的释放，诱导淋巴细胞凋亡，进而导致肿瘤细胞发生免 疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1通路可以增强淋巴细胞活性以达到肿瘤 免疫治疗的效果。而T细胞免疫检查点的发现和抑制检查点的单克隆抗体 的成功开发可以很大程度上提高抗肿瘤免疫治疗的疗效。当前，在众多免 疫治疗靶点中最具研发前景和潜力的免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor t

4、yrosine-based inhibition motif ,ITIM )结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain , TIGIT )已被证实在限制肿瘤 的适应性免疫和固有免疫方面发挥着关键作用。但单一免疫检查点抑制剂 的使用具有获得性耐药以及免疫相关不良事件等局限，而联合应用针对与 肿瘤微环境相关的其他免疫检查点抑制剂可成为改善这种治疗局限的主 要途径之一。因此，双重免疫检查点抑制剂的协同应用可以有效缓解抗肿 瘤免疫治疗耐药性，从而显著提高免疫治疗的疗效，延长患者的生存期。01、TIGHT1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体TIGrr是一种存在于T细

5、胞和NK 细胞表面的主要免疫检查点分子，其功能分区包含一个免疫球蛋白可变结 构域(IgV)、一个跨膜结构域和一个免疫受体酪氨酸抑制基序1。研究 表明，TlGlT在多种肿瘤中均有表达，包括急性髓系白血病、黑色素瘤、 多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中表达均有上调2。活化的T细胞f 包括调节性CD4+T细胞、效应性CD8+T细胞、调节性T细胞(regulatory cells, Tregs )以及NK细胞等这些细胞表面均表达有共 抑制受体TIG3 TlGlT拥有多个配体，自身可与其他抑制和刺激性受 体竞争或共享相同的配体，其中包括CDl 55、CD113s CD1124o在人 类和小鼠中，CD15

6、5均被确定为TIGIT的物理配体，主要在T细胞、B细 胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达，在神经系统、肾和肠等非造血组织中 也呈弱表达状态4。此外，作为一种免疫调节分子的CD155可在自身免 疫中发挥双重作用，其不仅在人类恶性肿瘤中多呈现过表达状态，还可与 共刺激分子CD226以及共抑制分子TIGIK CD96相互结合发挥效应5。 一方面，由于TIGIT与CD155的亲和力更高，其可同CD226通过竞争结 合作用结合CD155 ,从而抑制CD226激活；另一方面，TIGIT能直接以 顺式方式同CD226结合，直接破坏CD226的同二聚体，阻碍CD226与 CD155的结合，进而抑制其信号转导6。因

7、止匕，CD155/CD226与CD155/TIGIT或CD155/CD96之间的平衡对维持正常的NK和T细胞 功能起着重要作用(图1)。自然杀伤细胞肿瘤细胞图1 TlGIT配体及相互作用02、 PD-1/PD-L1PD-1属于CD28超家族，是一种跨膜受体，在维持体内平衡和抑制肿瘤 免疫反应方面发挥着重要作用。PD-1在活化的免疫细胞上表达，主要包 括T细胞、自然杀伤(natural killer, NK)细胞、B细胞、巨噬细胞、树 突状细胞(dendritic cell , DC )和单核细胞，其细胞质结构域分别参与 ITIM和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyros

8、in-based switch motif , ITSM )的形成7。PD-L1和程序性死亡蛋白配体-2 (programmed death-ligand 2 , PD-L2 )是 PD-1 的配体，二者在抗 原呈递细胞(antigen-presenting cell ,APC )和肺癌、肾癌、黑色素瘤、 卵巢癌等多种癌症细胞上均有表达7。其中PD-L1主要表达在DC及巨 噬细胞上，在上皮细胞和内皮细胞等非免疫细胞中也可见PD-1/PD-L1的 表达，其在肿瘤和髓系细胞上也可大量表达，诱导T细胞凋亡和免疫抑制 从而实现肿瘤逃逸，这是一种潜在的肿瘤治疗靶点8。而PD-L2的表达 则较为有限,主要

9、局限于造血细胞,如DC、巨噬细胞、骨髓源性肥大细胞、 活化的T细胞、Th2细胞和B细胞9。癌细胞上的PD-L1与T细胞上的 PD-1相互结合触发负信号，诱导T细胞凋亡，降低免疫细胞的活性，从 而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，从而使癌细胞逃避免疫监视和破坏。在大多数情况下，PD-1/PD-L1轴通过APC与肿瘤免疫逃逸或肿瘤细胞 表面PD-L1介导的PD-1产生抑制CD8+T细胞和阻断PD-1/PD-L1连接 的作用，从而恢复抗肿瘤适应性免疫应答刀。PD-1与CD8+T细胞的结 合可在包括初始到效应细胞的分化、细胞毒性、增殖和生存等阶段的慢性 感染和肿瘤进展过程中发挥抑制性作用10。PD-1/

10、PD-L1的相互作用可 防止组织炎症的发生，有助于维持稳态，其中PD-L1在肿瘤中的免疫逃逸 中起重要作用。通常情况下PD-1/PD-L1复合体形成后fPD-1胞浆尾部 的ITSM和ITIM被磷酸化，吸收Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1/2 （ Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1/2 fSHP-1SHP-2 ）,使得 T 细胞受（$（ T cell receptor , TCR）和CD28近端信号分子（如ZAP70、PKCe和其他激酶）被去磷酸 化，抑制下游信号通路如PI3KAKT和Ras-MEK

11、-ERK通路的失活11（图2 ）。于T细胞来讲，通过PD-1/PD-L1信号,TCR和共刺激信号级 联被抑制,导致T细胞增殖减少,并逐渐失去其效应功能。对B细胞而言， PD-1/PD-L1可下调B细胞受体信号，导致ITlM/ITSM中磷酸化的酪氨 酸残基招募SHP-1/SHP-2 ,并最终导致B细胞功能的丧失口 2o因此， 阻断上述通路将有助于恢复T/B细胞的功能，阻止肿瘤的发生发展。图2 PD-1/PD-L1通过多条信号通路抑制T细胞功能03、单免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫3.1 TIGIT在抗肿瘤治疗中的作用机制虽然所有共抑制受体都具有抑制T细胞活化的能力，但其在效力、表达动 力学以及它们改

12、变的细胞信号通路方面都有所不同。对于TIGIT而言，它 的作用机制类似于共抑制检查点细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 , CTLA-4 ) , CTLA-4 通过与丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶2A( protein phosphatase 2A ,PP2A ) 相互作用，通过含有SHP-2的磷酸酶Src同源区-2介导并抑制磷脂酰肌 醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase , PI3K )下游信号，此过程 依赖于TCR的激活口 30 TIGIT可以直接作用调控TCR的表达来抑制 C

13、D8+T细胞增殖和活化，因为TIGIT可以参与诱导TCR受体和包含TCR 复合物分子的下调。TIGIT发挥肿瘤免疫治疗的机制主要有以下几点:1 ) TIGIT可以减少CD8+T细胞中TCR诱导的ERK信号传导来抑制T细 胞增殖和功能14。2)TIGIT还可抑制NK细胞的功能，在与CD155结 合后可通过免疫球蛋白尾部酪氨酸(immunoglobulin tail tyrosine , ITT)样基序启动主要抑制信号，而次要抑制信号主要由ITIM基序介导 15o其中ITT样基序在Grb2和B-抑制蛋白招募阻碍磷酸肌醇3激酶和 MAPK信号传导的肌醇磷酸酶-I(SHIP-I ) , SHIP-1可

14、损害TRAF6和 NF-KB的活化，抑制NK细胞产生干扰素(IFN-Y ) 0而ITIM基序可被 Src家族激酶磷酸化后募集并激活包含SH2在内的蛋白质,将抑制性受体 信号传递给NK细胞从而削弱其杀伤功能，干扰NK细胞释放溶解颗粒。此外具核梭杆菌的Fap2蛋白可以直接与TIGIT结合,抑制NK细胞。3 )TIGIT能够抑制CD155介导的CD226激活。CD226是表达与各个免疫 细胞中的共刺激因子，能够与CD155和LFA-1结合,参与TCR信号通路 的激活和T细胞和NK细胞肿瘤识别。CD226通过与CD155结合，触发 F0X01的磷酸化，FOXO1是一种负向调节NK细胞归巢和效应功能的转

15、 录因子，磷酸化的FOXO1从细胞核转运到细胞质，通过泛素化降解，使 正常细胞杀伤NK细胞成为可能口 6o同样，CD226介导的FOXO1失活 可促进T细胞存活、归巢、增殖和分化。TIGIT除了发挥上述直接抑制作 用外，还可以通过作用于肿瘤微环境发挥间接抑制作用，其主要作用机制： 1 )成熟的DC能激活T细胞，而未成熟的DC可能导致T细胞对免疫治 疗无反应和/或耐受。TIGIT可以通过触发CD155诱导DC获得不成熟的 耐受性表型，导致IL-IO分泌升高，同时IL-12产生降低17。由于IL-IO 可以阻止APC上调参与抗原呈递的分子,因此IL-10对抑制免疫反应至关 重要，从而直接抑制T细胞

16、增殖和IFN-港免疫刺激细胞因子的合成。2 ) TIGIT还可增强Tregs的免疫抑制功能，TIGIT位点甲基化水平降低以及 与Foxp3结合导致Tregs表达TIGIT的水平升高,高表达TIGIT的Tregs 又可以诱导IL-IO和纤维蛋白原样蛋白2 ( Fgl2 )的产生并作用于T细胞 从而发挥抑制性作用。3 )除了对DC和Tregs的作用外，巨噬细胞中TIGIT/CD155通路的激活也可以通过C-Maf核易位增加IL-IO的转录并 降低IFN- ,同时帮助巨噬细胞切换到抗炎M2细胞因子谱。4 )肿瘤微 环境中的髓源系抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)在抑制肿瘤免疫反应中也起着关键作用。这些细胞多表现为CD155和PD-L1水平的升高，这意味着它们抑制肿瘤免疫的作用可能通过TlGIT/ CD155和PD-