lncRNA在ALIARDS中潜在治疗靶点及调控机制的研究进展2023.docx

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1、IncRNA在ALI/ARDS中潜在治疗靶点及调控机制的研究进展2023急性肺损伤(acute lung injury, ALI)曾被定义为轻度或中度的肺功能损 害,是一种严重的呼吸系统疾病,对肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cellz AEC )、毛细血管内皮细胞造成严重的损害，受损的内皮细胞中富含蛋白质 的液体渗入肺泡和间质中，造成弥漫性肺泡损伤；导致肺顺应性降低，肺 功能变差，出现严重低氧性呼吸衰竭和双侧肺水肿，严重者引起细胞凋亡、 坏死和纤维化。ALI/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS )患者发

2、病率及病死率都很高，且预后差，缺乏有效治 疗方法。寻找有效的治疗方法，离不开新的研究手段和新的技术方法。随着近年来高通量测序技术的普及,转录组测序技术开始应用于细胞、组 织中转录本种类及表达量的研究。长链非编码RNA (long nonoding RNA, IncRNA )过去曾被认为是转录过程的副产品，近年来随着测序技术 的发展发现InCRNA在多种炎症性疾病中发挥着重要作用,在ALI/ARDS 动物及细胞模型中有着大量差异表达的IncRNA ,这说明InCRNA在呼吸 系统疾病的发生、发展，治疗和预后中可能起着重要作用，这使得InCRNA 成为防治ALI/ARDS的生物标志物。IInCRN

3、A定义和分类InCRNA是一种长度超过200 nt的核酸分子,缺乏完整的特异性开放阅读 框，没有编码蛋白的功能；过去曾认为InCRNA是基因组转录的噪音， 是RNA聚合酶II转录的副产品，没有任何生物学功能，属于非编码RNA(nonoding RNA, ncRNA )中的一种。ncRNA 包括 InCRNA、微 RNA (microRNAz miRNA 环状 RNA ( circular RNAz circRNA )等,近年 来已被证明在多种疾病的病理生理过程中发挥重要作用。IncRNA的分类没有确定的标准，随着对IncRNA研究的深入，IncRNA 的分类标准也在不断地更新。目前根据InCR

4、NA邻近编码蛋白基因的位置 分为正义 IncRNAs 反义 InCRNA、基因间 InCRNA( long intergenic non oding RNAz IincRNA 内含子区 IncRNAs circRNA 和增强子 IncRNAo 还可根据基因功能不同的调节机制进行分类，以及线粒体、细胞质或细胞 核等亚细胞定位进行分类。2 InCRNA在ALI/ARDS中调控基因表达的作用机制IncRNA作为信号、诱饵、导向和分子支架在细胞核和细胞质中参与多种 生物学过程，在转录、转录后和表观遗传水平三个层面上调控基因。目前 的报道认为不同的生物和组织中有着不同的IncRNA ,因为InCRNA在

5、不 同物种间保守性较差，同一 IncRNA从动物到人类可能存在不同的作用， 这也限制了 InCRNA在急性肺部炎症中调节机制的研究。随着研究的不断 深入，我们需要从更多不同的角度去了解整个调控网络。2.1 表观遗传水平表观遗传水平主要包括剂量补偿、基因组印记和染色质修饰。常见研究方 向包括：DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、染色质结构和修饰、基因沉 默等。IncRNA HOX 转录反义 RNA ( HOX transcript antisense RNAz HOTAIR )作为一种在多种肿瘤发生、发展中发挥着关键作用的致癌基因， 通过基因敲低技术使HOTAIR在DNA甲基转移酶1介导的小鼠B细胞

6、淋 巴瘤-2启动子的高甲基化中减轻细胞凋亡和肺气肿。从脂多糖 (Iipopolysaccharidez LPS )刺激人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)模 型中就能发现InCRNA HOTAIR表达明显上调，诱导细胞发生自噬造成 ALIo2.2 转录水平IncRNA在细胞核内与核内因子作用，通过转录因子和干扰RNA结合蛋 白活性或介导RNA聚合酶及蛋白质在启动子上的聚集来调节基因的转 录从而发挥调控作用。与其邻近基因间的位置关系是决定InCRNA调控的 关键因素，顺式作用指作用于相近基因的InCRNA调节邻近基因表达，反 式作用则是调节间隔较远或位于不同的染色体上的基因。Robinson等应

7、用单细胞测序发现，长链基因间非编码RNA环加氧酶2作为一种反式作 用的IncRNA ,通过调控中性粒细胞趋化因子相关基因的表达促进中性粒 细胞在肺内的聚集。2.3 转录后水平 转录后水平是指InCRNA直接参与信使RNA( messenger RNAz mRNA ) 转录后的调控过程，影响mRNA降解、蛋白翻译和可变剪接。胞质中 InCRNA在转录后通过竞争性内源RNA( competing endogenous RNA, ceRNA )机制发挥调控作用，通过竞争性调节特定miRNA影响各自的表 达水平。Nan等研究发现，IncRNA肺腺癌转移相关转录本1( metastasis associ

8、ated in lung denocarcinoma transcript 1z MALAT1 )作为 ceRNA海绵样吸附miR-194-5p和炎症引起增强的叉头框P2基因表达, 从而介导LPS触发的人AEC凋亡。InCRNA肿瘤易感候选者9也通过分 泌miRNA的方式调控ALI的发生、发展。3 InCRNA参与ALI/ARDS的分子调控机制在ALI/ARDS中，大量不具有蛋白质编码功能的转录物在炎症反应中发挥 着重要作用。在Teng等建立的LPS诱导小鼠ALI模型中，高通量测序 筛选出201个差异表达的IncRNA ,其中有182个参与ALI的IncRNA- miRNA-mRNA网络，网络

9、中差异mRNA主要与炎症反应、发育过程、 细胞分化、细胞增殖、凋亡以及核因子-KB ( nuclear factor-Bz NF-B 磷脂酰肌醇3-激酶聋白激酶B、低氧诱导因子-1、丝裂原激活的蛋白激酶、 依赖于酪氨酸激酶的Janus激酶家族、DNA结合蛋白的信号转导、转录 激活因子、Notch信号通路等相关。Jia等的研究证明这些网络的中心节 点是与ALI相关的关键基因。Song等在ALI支气管肺泡灌洗液外泌体中 发现大量差异表达的IncRNAo这些都说明差异表达明显的InCRNA是介 导ALI/ARDS重要的炎症调控因子，是治疗ALI/ARDS重要的潜在靶点。3.1 InCRNA介导细胞凋

10、亡凋亡作为最常见的调节细胞死亡，有大量研究报道显示InCRNA参与介导 ALI/ARDS细胞凋亡 大多数IncRNA通过CeRNA机制促进肺细胞凋亡。 IncRNA MALAT1在肺中参与LPS诱导的炎症反应和凋亡。Li等通过分子 生物学技术发现，下调MALATl能显著降低ALI小鼠模型中LPS引起的 小鼠毛细血管肺泡上皮细胞凋亡。Nan等通过上调MALAT1吸附miR-194 -5p ,促进下游靶基因促凋亡蛋白的转录因子叉头框P2基因表达，促进人 AEC凋亡、促炎症因子释放，加重ALL高水平的InCRNA核富集转录体 1 ( nuclear paraspeckle assembly tran

11、script 1z NEAT1 )与脓毒症患者 的严重程度增加及不良预后呈正相关,NEAT1在细胞凋亡和炎症反应中也 起着关键作用。3.2 InCRNA介导细胞焦亡细胞焦亡是近年来新发现的一种与炎症反应相关的程序性细胞死亡方式, 伴有大量促炎症因子的释放。根据炎症小体和胱天蛋白酶(caspase )的 种类不同细胞焦亡分为经典通路黑色素瘤缺乏因子2、核苗酸结合寡聚 化结构域样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domainlike receptor protein, NLRP ) 1x NLRP3s NLRC4x caspase-1 介导 和非经典通

12、路(caspase-4s caspase-5s caspase-11介导)，细胞焦亡在 多种炎症和免疫介导的疾病中起重要作用，其调节机制涉及各种信号通路 和多种分子机制。3.2.1 NLRP3介导的经典通路IncRNA通过靶向NLRP3广泛参与调节，涉及各种炎症反应。Luo等通 过与焦亡相关CeRNA网络的综合分析发现,IncRNA NLRP3通过抑制海 绵样miR-138-5p抑制NLRP3触发的炎症反应。通过沉默InCRNA母系 表达基因3 ,海绵样吸附miRNA-7B能下调NLRP3表达，降低白细胞介 素(interleukin, IL )-18、IL-1 s caspase-1 x 肿

13、瘤坏死因子透口 IL6 水 平，最终改善LPS诱导的ALIo而在药物应用研究方面，Fu等首次发现七 氟醛调节 IncRNA LlNCOO839miR-223NLRP3 轴，提高 miR-223 表达 从而抑制NLRP3的产生，减轻ALI/ARDS引起的肺部损伤。3.2.2 caspase-1介导的经典通路在LPS诱导的ALl的炎症反应中,caspase-1表达上调。Lia。等研究发现， 沉默IncRNA母系表达基因3是通过靶向miRNA-7bNLRP3轴减少LPS 诱导的NR8383细胞中IL-18、IL-邛以及caspase-1的水平，抑制细胞焦 亡，改善肺损伤。在脓毒症所致ALI/ARDS

14、中，组蛋白瓜氨酸化H3通过 激活巨噬细胞和caspase-1依赖性炎症小体，使肺组织中的caspase-1发 生活化引起ALIo在LPS诱导的ALI早期，巨噬细胞以caspase-1依赖性 方式释放焦亡体促进上皮细胞的活化，诱导血管渗漏和募集中性粒细胞, 加剧肺损伤。临床药物四环素通过选择性抑制caspase-1 ,从而减少其依 赖性IL-1陆口 IL-18的产生，减少肺损伤和肺部炎症，提高生存率。这些都 说明caspase-1通路的激活与各种疾病的炎症反应密切相关。3.3 InCRNA介导细胞自噬自噬是细胞的自然过程，自噬小体能回收细胞成分，消除功能失调的蛋白 质和受损的细胞器。LPS通过触

15、发肺支气管上皮细胞的自噬缓解炎症，但 当自噬失去平衡时，LPS能诱发严重的肺损伤。Li等研究发现，在LPS处 理A549细胞中，IncRNA HOTAIR明显上调，HoX转录物反义RNA通 过海绵样吸附miR-17-5p提高自噬基因的表达发生细胞自噬造成ALL3.4 IncRNA介导NF-B信号通路的激活IncRNA MALAT1通过NF-B信号通路调控支原体感染引起的气道和肺 部炎症，支原体肺炎患者人气道上皮细胞中MALAT1 s IL-8和肿瘤坏死因 子P表达显著增加；敲低MALAT可降低NF-KB的激活，抑制炎性细胞因 子表达 减轻炎症反应。在LPS诱导的小鼠ALl模型和AEC模型中Jn

16、cRNA NEAT1通过高迁移率族蛋白B1/晚期糖基化终末产物受体/NF-B信号通 路调节AEC损伤，NEAT1诱导AEC损伤和炎症，加重脓毒症，诱发 ALIARDSo同样在LPS诱导的肺部炎症中，IncRNA心肌梗死转录本表 达上调，通过沉默心肌梗死转录本调节miR-147aNF-B轴能抑制LPS 诱导的肺部炎症。肠肺轴肠道菌群失调模型中，肠道菌群通过调节TOll样 受体4NF-B信号通路可诱导炎症,激活肺氧化应激，介导肺损伤。3.5 InCRNA介导巨噬细胞的激活巨噬细胞在ALI/ARDS发病机制中起着关键作用,两个主要亚群为经典型 巨噬细胞和替代性活化巨噬细胞。巨噬细胞是ALI/ARDS发病机制的关键 协调因素，当肺泡巨噬细胞耗竭,肺中性粒细胞浸润增加、组织损伤加重， 支气管上皮细胞、肺上皮细胞发生凋亡。InCRNA MALAT1与异常巨噬细 胞活化相关的肺部发病机制有关,MALAT1可以调节肺泡巨噬细胞