m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展.docx

《m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展.docx（9页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、m6A甲基化修饰在急性髓系白血病中的研究进展张弛一,文瑞婷,杨志刚*广东医科大学附属湛江中心医院,血液内科,广东湛江524037通讯作者：杨志刚,男,1965年月,血液病免疫机制研究,教授,主任医师。E-mail: 第一作者：张弛一,男,1995年8月,血液肿瘤标志物,医师,E-mail:基金项目：国家自然科学基金项目()；广东省自然科学基金项目(2021A； 2023A)；湛江市 财政资金科技专项竞争性分配项目(2021A05153； 2021A05150) o摘要急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)治愈率低,多数患者、 尤其是高危的患者即便是获得缓解,仍

2、难逃脱复发和死亡,在分子水平阐明AML发生 发展的机制,探寻药物精准治疗的靶点具有重要意义。越来越多的研究表明N6-甲基 腺昔(N6-methyladenosine,m6A)修饰不仅影响正常造血,而且在包括AML在内的多 种肿瘤的发生发展过程中也发挥了重要作用。因此,本文就目前国内外关于m6A甲 基化修饰在AML发生发展、耐药以及靶向治疗方面的最新研究进展作一综述,为阐 明AML的发生机制以及新型靶向药物研发提供理论依据。关键词m6A甲基化修饰；急性髓系细胞白血病；分子机制；靶向治疗中图分类号R733.71文献标识码AProgress of m6A methylation in acute m

3、yeloid leukemiaReviewZHANG Chi-YifWENRui-TingfYANG Zhi-GangZhanjiang Central HospitalfGuangdong Medical University, Hematology DepartmentfZhanjiang 524037, Guangdong Province, China Corresponding Author: YANG Zhi-Gang, Doctor of medicine, Professor. E-mail:Abstract Acute myeloid leukemia (AML) has a

4、 low cure rate, and most patients, especially those at high risk, do not escape relapse and death even after remission. It is important to elucidate the mechanisms of AML development at the molecular level and to explore the targets for precise drug therapy. More and more studies have shown that N6-

5、 methyladenosine (m6A) modification not only affects normal hematopoiesis, but also plays an important role in the development of many tumors, including AML. Therefore, this paper reviews the latest research progress on m6A methylation modification in the development of AML, drug resistance and targ

6、eted therapy at home and abroad, in order to provide a theoretical basis for the elucidation of the mechanism of AML development and the development of novel targeted drugs.Key words m6A methylation; Acute myeloid leukemia; Molecular mechanism;Targeted therapy急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是以髓系造

7、血干/祖细胞克隆性 扩增、分化阻滞和凋亡受抑为特征的异质性肿瘤口-% 尽管在治疗上已取得了巨大进 展,但预后仍不理想。因此,在分子水平阐明AML发生发展的机制,探寻药物精准治 疗的靶点,对改善患者预后、提高长期生存率具有重要意义。越来越多的研究表明 RNA修饰在基因表达调控中发挥着重要作用。16A是真核细胞中mRNA丰度最高 的甲基化修饰,参与调控mRNA剪接、加工、翻译和降解等生命周期的各个阶段,是 肿瘤领域近几年研究的热点。最近诸多证据表明,m6A甲基化修饰在AML的发生、 发展及治疗耐药中发挥了重要作用,并且可作为AML的治疗靶点58。本文就目前国 内外关于m6A甲基化修饰在AML发生发

8、展、耐药以及靶向治疗方面的最新研究进 展作一综述,以期为阐明AML的发生机制以及新型靶向药物研发提供理论依据。m6A甲基化修饰的调节因子m6A甲基化修饰是一个动态可逆的过程,其调节因子包括甲基化转移酶 (writer) 去甲基化酶(eraser)和甲基化识别蛋白(reader),三者共同参与发挥调 控作用。m6A甲基化转移酶主要作用是催化mRNA上的腺昔酸发生m6A修饰,包括 METTL3 METTL14 METTL16 RBM15 VIRMA WTAP ZC3H13 等,这些蛋 白并非各自孤立,而是形成复合物共同行使催化功能Wl3 m6A去甲基化酶主要作用 是对已发生m6A修饰的碱基进行去甲

9、基化修饰,包括FTO和ALKHB5等口的。fto 和ALKBH5可通过一系列复杂的中间反应逆转mRNA中m6A甲基化进程,但二者介 导mRNA去甲基化的底物存在差异muo m6A识别蛋白主要功能是识别发生m6A修 饰的碱基,从而激活下游的调控通路如RNA加工,包括翻译、剪接、输出、降解和 microRNA 加工等。m6A 识别蛋白包括 EIF3、hnRNPA2Bl hnRNPC IGF2BPs YTHDCK YTHDC2 YTHDFK YTHDF2 YTHDF3 等,对 nA 位点识另IJ具有重要 的调控作用22-29。m6A对靶向mRNA的影响主要取决于不同m6A识别蛋白的功能， YTHDF

10、K YTHDF3 YTHDC2 促进 mRNA 翻译,YTHDF2 促进 mRNA 降解卬口叫 更 重要的是,m6A识别蛋白在多种生物学过程中发挥催化剂或抑制剂的作用,如肿瘤发生、 造血、病毒复制、免疫应答等IE。，26-34。m6A甲基化修饰在AML发生发展中的作用研究表明,m6A甲基化转移酶METTL3是AML细胞生长的必需基因,其表达缺失 可以阻断免疫缺陷受体小鼠白血病细胞的生长,并能诱导其分化和凋亡,显著延缓了 AML的发生阳。通过m6A个体核甘酸拆分、交联和免疫沉淀定位m6A位点与核糖 体图谱结合发现METTL3通过增加m6A水平促进下游靶点的翻译,从而阻断髓系分化 朋。在另一项研究

11、中,METLL3被转录因子CEBPZ招募到其目的基因SPl的启动子 区,与启动子的结合后增加SPl mRNA的m6A甲基化水平,并通过缓解核糖体停滞促 进其蛋白翻译,从而维持白血病细胞的未分化状态即。m6A的另一种甲基化转移酶 METTLI4在携带常见染色体易位如t （q23）、t （15； 17）和t （8； 21）的AML 患者中显著过表达,也是AML发生以及白血病干细胞自我更新所必需的，METTL14 可以通过增强MYB和MYC的m6A修饰,正向调节其靶点的表达,从而促进AML的 进展阳o敲除METTL14能够显著促进髓系分化,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡,并延长 白血病异体移植模型小鼠的

12、存活时间的。另外有研究发现m6A甲基化转移酶WTAP 高表达是AML独立预后不良因素,在WTAP高表达组中,FLT3-ITD患者明显多于非 FLT3-ITD患者,而t （15； 17）突变的患者明显少于非t （15； 17）突变患者,并且 WTAP能够使AML细胞对柔红霉素产生耐药性；进一步研究发现敲除WTAP可以降 低MYC mRNA的m6A甲基化水平,提示 WTAP通过调控MYC mRNA的m6A甲基化 促进AML的发生与耐药,WTAP可能成为AML的一个新的预后指标和治疗靶此 前也有研究表明AML患者的NPMl和FLT3-ITD突变也与WTAP的表达水平密切相 关,WTAP通过与分子伴侣

13、HSP90结合而在AML中起到致癌作用网。这些结果表明 m6A甲基化转移酶有望成为AML治疗的潜在靶点,其参与AML发病的机制尚未完全 阐明。m6A去甲基化酶也参与了 AML的发生。在一项纳入IOO例AML患者的研究中 发现,FTO在MLL重排、t （15； 17）的患者中显著高表达且表达,并且发现FTO的过 度表达会显著促进AML细胞增殖,增加其集落形成洞时抑制白血病细胞凋亡和分化, 促进癌基因介导的小鼠白血病发生阳。另一种m6A去甲基化酶,ALKBH5在AML患 者中的表达水平明显高于健康者,ALKBH5的表达增加与AML患者的高复发率有关, 在白血病细胞中敲低去甲基化酶ALKBH5的表达

14、能显著促进白血病细胞分化,阻断白 血病细胞生长,诱导其凋亡,降低体外克隆能力,延缓体内白血病进展42。也有研究表 明,ALKBH5通过减少靶标TACC3的m6A修饰而使mRNA稳定性的增加,促进AML 的进展明。m6A识别蛋白在白血病发生过程中也发挥了重要作用。在人AML细胞系 中敲低YTHDF2基因的表达可以降低白血病细胞增殖能力,增加其凋亡率,并使其在免 疫缺陷小鼠中的移植能力减弱44。敲除另一种m6A识别蛋白IGF2BP1,也能显著抑制 白血病细胞集落形成和细胞增殖,增强其髓系分化,延缓AML小鼠疾病进展45。最近, 本研究团队首次报道了 AML患者外周血和AML细胞系中YTHDFl蛋白

15、均呈高表达, 敲低YTHDFl可以显著抑制AML细胞的增殖,促进其凋亡和终末髓系分化；并且在 动物体内验证了敲低YTHDFl可以减轻AML小鼠的肿瘤负荷,延长了其生存时间； 机制研究发现YTHDFl能特异性识别结合CCNE2并促进其翻译,从而参与AML的发 生发展46。这些发现表明,m6ARNA甲基化通过影响不同靶mRNA分子的稳定性和 翻译,影响了 AML的发生、发展,有望成为AML治疗的理想靶点。m6A甲基化修饰在AML治疗耐药中的作用m6A甲基化调节因子的异常表达与治疗耐药有关。研究发现,敲低AML细胞株 中的WTAP基因可以阻止MYC mRNA以m6A依赖的方式降解,从而增强细胞对常用

16、 化疗药物柔红霉素的治疗敏感性加。另一项研究也表明,WTAP表达上调可以使AML 对足叶乙忒的治疗更易产生耐药A。1。此外,FTO过表达以m6A依赖的方式上调存活和 增殖基因的表达,从而诱导白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂治疗的耐药性2刀。在白血 病细胞中上调IGF2BP1,也能增加白血病细胞对化疗药物的抵抗性附。而敲低 ALKBH5引起的AXL下调可以降低其下游激酶信号通路的激活水平,如PI3K、 MAPK、JAK/STAT和NF-KB通路,这些通路与AML的耐药有关四印加。最近的研究 表明,一种名为OSSX-PEGNP的纳米催化剂可以通过保留METTL3的表达和抑制 ALKBH5的表达,促进缺氧相关基因m6A依赖的mRNA降解,从而缓解肿瘤微环境中 的缺氧,提高药物疗效,克服耐药性4叫 这些研究结果说明了靶向m6A调节剂在抗 AML耐药治疗中的潜在应用价值。以m6A甲基化修饰为靶点的小分子药物研究现状