2024铜死亡与骨质疏松.docx

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1、2024铜死亡与骨质疏松破骨细胞和成骨细胞介导的骨稳态平衡被破坏引起骨量减少和骨 组织微结构恶化，导致骨质疏松症(OSteOPorOSiS , OP)1o目前，治疗 OP常见的临床药物包括甲状旁腺激素、雌激素、双瞬酸盐、地诺单抗、 降钙素等，但它们有许多副作用2-3。因此研究新的治疗策略有很重要的 意义。细胞程序性死亡在OP中发挥重要的作用,铁死亡会破坏成骨细胞 分化，细胞凋亡在骨重塑中发挥作用4-5。最近提出一种不同于焦亡和坏 死性凋亡的非凋亡程序性死亡机制，称为铜死亡(CUPrOPtoSis)。铜是人 体必需的微量元素，研究表明它与OP的发展有关。铜诱导的细胞死亡是 由铜直接与三竣酸循环(

2、TCA)的脂酰化蛋白结合，导致脂酰化蛋白的二硫 键依赖性聚集和Fe-S簇蛋白丢失，进而引发蛋白质毒性应激发生铜死亡 60为了阐明铜死亡的机制，Tsvetkov等进行了全基因组 CRISPR-Cas9筛选出7个铜死亡调控正向基因，包括调节铁氧还蛋白 I(FDXI)和硫辛酸途径3种关键酶：脂酰转移酶I(LIPT1)、硫辛酸合成酶 (LiAS)和二氢脂酰胺脱氢酶(DLD);丙酮酸脱氢酶复合物的3种成分：二 氢脂酰胺S-乙酰基转移酶(DLAT)、丙酶酸脱氢酶E1亚基Od(PDHAl)和丙 酮酸脱氢酶E1亚基B(PDHB)。临床发现，OP绝经后女性血清铜水平低于 正常水平口。Rondanelli等8调查

3、发现饮食和总铜摄入量与成人骨密度 增加呈正相关，与OP风险呈负相关。综上，OP患者血清铜水平较低， 铜摄入量也影响OP ,因此从铜死亡和相关基因出发探讨与OP的潜在联系，以期发现新的治疗途径。1铜与OP之间的联系人体内含有50120 mg的铜,近2/3的铜含量存在于肌肉和骨骼 中8。铜作为多种酶的组成成分，直接参与机体代谢9。在这些酶中发 现了一种铜依赖性单胺氧化酶-赖氨酸氧化酶缺铜会使其活性降低进而导 致骨骼强度降低加速OP的发展口0。体外研究发现铜对骨代谢细胞的调 节有积极作用，铜可以刺激间充质干细胞分化为成骨谱系11。铜的积极 作用是剂量依赖性的，低剂量的铜促进成骨细胞生长，高剂量的铜引

4、起细 胞毒性12。2铜死亡和OP之间的关系铜离子载体诱导的细胞死亡主要取决于细胞内铜的积累。依赖线粒 体呼吸的细胞对铜离子载体诱导的细胞死亡的敏感性比依赖糖酵解的细 胞高近IoOO倍；线粒体呼吸会在缺氧、线粒体抗氧化剂、线粒体功能抑 制剂和脂肪酸等条件下被抑制，此外谷胱甘肽消耗可导致铜依赖性细胞死 亡。研究发现活性氧(reactive oxygen species , RoS)的升高可以引起 OP ,生理状态下骨骼和骨髓腔处于自然缺氧状态,缺氧可以通过增加ROS 来抑制抗氧化防御机制，从而促进铜的细胞毒性口引。ROS可以通过刺激 骨形成相关细胞产生骨保护素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和

5、核因子K B受体激活因子配体(RANKL)间接影响破骨细胞分化、存活和活化,是识 别破骨细胞前体细胞和破骨细胞传导骨吸收信号的重要调节因子。此外, 效应T细胞通过mTOR依赖性途径发挥作用，利用谷氨酰胺和葡萄糖的 糖酵解摄取作为能量来抑制铜死亡14o3铜死亡相关基因和OP的关系铜死亡相关基因可能通过多种机制与OP相关,但具体机制有待进 一步研究。TSVetkOV等通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，确定铜死亡 与 PDHA1、PDHBs LIASs DLATs FDX1s DLDs LIPTl 7 个正调节因子 相关,因此从这些基因和OP的潜在联系探讨为OP提供新的治疗方向。 3.1 PD

6、HA1和OP之间的潜在联系PDHA1是丙酮酸脱氢酶复合物(PCD)的关键调控位点,在葡萄糖代 谢中必不可少，发挥着连接糖酵解和TCA循环的重要作用15。PDHA1 可能通过糖酵解过程发挥对OP的作用。糖酵解将葡萄糖转化为丙酶酸， 丙酶酸在有氧条件下通过丙酮酸脱氢酶转化为乙酰辅酶A以激活TCA循 环，在缺氧条件下也被乳酸脱氢酶转化为乳酸16。长期以来，葡萄糖一 直被认为是成骨细胞的主要营养素，Zoch等口 7证实了小鼠骨骼对葡萄 糖的显著吸收。乳酸是成骨细胞中葡萄糖代谢的主要终产物，葡萄糖产生 乳酸类似于在许多癌细胞中观察到的Warburg效应,也称为有氧糖酵解 18-19o Guntur等20

7、证明有氧糖酵解是原发性成骨细胞中葡萄糖代谢 的主要模式。值得注意的是，通过稳定成骨细胞前的低氧诱导因子a(Hifa) 来刺激有氧糖酵解可以增加小鼠的成骨细胞产生和骨形成。因此，证实糖 酵解是满足成骨细胞分化过程中ATP需求的主要代谢途径。Runt相关转 录因子2(RUNX2)可以促进成骨细胞分化,在骨骼发育和代谢中发挥重要 作用。止矽卜，RUNX2可以通过抑制PDHA1的表达和线粒体耗氧率来促 进肿瘤细胞的增殖21。成骨细胞中的葡萄糖代谢与肿瘤细胞相似，两者 都通过增强糖酵解途径间接或直接促进细胞增殖。因此,笔者推测PDHA1 可能通过干扰糖酵解过程参与成骨细胞的增殖和分化，成骨细胞中的 PD

8、HA1可能受到抑制，导致成骨细胞的糖酵解和增殖直接影响OP患者 的病程进展。PDHA1还可能通过调节炎症与OP相关。NLRP3炎性小体是一 种多蛋白聚合复合物，最近的研究发现，N LRP3炎症小体在骨吸收中起重 要作用，同样在OP中发挥重要作用22。Lin等16发现当细胞受到 NLRP3炎症小体激动剂刺激时，乳酸发酵被激活产生乳酸，从而诱导PKR 磷酸化激活NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体活性失调导致自身炎症性 疾病，它通过促进caspase-1活化和IL-1s IL-18的成熟在宿主防御中 起着重要的作用23。OP是一种慢性炎症性疾病，巨噬细胞是破骨细胞 的前体细胞,也是体内最关键的抗

9、原呈递因子之一,含有核因子-KB(RANK) 的受体激活剂，可通过M-CSF诱导其形成破骨细胞和RANKL的受体激 活剂参与骨吸收24。局部微环境中的巨噬细胞主要分为促进炎症反应的 M1型和抑制炎症反应的M2型25。最近，Cui等26发现仿生纳米囊泡 转化骨骼内皮细胞相关分泌表型可以治疗由于抑制M1巨噬细胞极化和增 强M2极化而导致的OP。Wei等27发现骨髓巨噬细胞中SIRT-3在赖氨 酸的脱乙酰化可以激活PDHA1并抑制NLRP3炎症小体的活化和IL-1 的释放。综上，PDHA1可能是糖酵解和炎症的有效调节因子，并受不同 的转录机制调节。3.2 PDHB和OP之间的潜在联系PDHB属于丙酶

10、酸脱氢酶复合物的E1亚型，主要位于细胞的线粒体中，其催化葡萄糖衍生的丙酶酸转化为乙酰辅酶A28,它是连接糖酵 解和TCA循环代谢途径的关键组成部分。PDHB基因的突变或缺陷可导致 各种代谢疾病29。另一方面，乙酰辅酶A通过调节组蛋白乙酰化促进炎 性细胞因子的表达30。脱糖酶DJ-1与Treg中的PDHB结合并抑制 PDHA的磷酸化，从而促进PDH活性和氧化磷酸化，以保持T细胞的功 能完整性和Treg细胞的分化31。细胞外调节蛋白激酶(ERK)是丝裂原活 化蛋白激酶MAPK家族的关键成员，参与OP的发展；Wang等32发现 异补骨脂查尔朗可以通过抑制ERK活化、NF-kB途径和Ml巨噬细胞的 极

11、化来预防OP。PDHB位于线粒体中，PDHB与NIMA相关激酶10之 间的相互作用可能是维持线粒体功能不可或缺的；敲除NIMA相关激酶 10将损害线粒体的呼吸33。破骨细胞含有大量线粒体，其分化所需的能 量主要来自线粒体氧化代谢34。因此，PDHB可能通过与NIMA相关激 酶10的相互作用来影响破骨细胞分化。3.3 LIAS和OP之间的潜在联系LIAS是一种Fe-S簇蛋白，可催化硫辛酸生物合成的最后一步。硫 辛酸(LA)是各种生化作用中必需的代谢物，如抗氧化剂。它在丙酶酸和 -KG的脱竣反应和线粒体能量代谢中起着至关重要的作用35。线粒体是 细胞的能量工厂，通过氧化磷酸化和ATP合成提供能量；

12、同样它也是 ROS的主要来源和最直接的靶标36。当ROS的产生与细胞抗氧化系统 的清除能力之间存在不平衡时，就会发生氧化应激，并且它是OP的致病 因素37。LIAS主要与氧化应激和炎症有关，LIAS过表达可以降低促炎 细胞因子、趋化因子的表达和NF-KB活性的抑制，以及减少氧化应激和增 强抗氧化防御,以保护线粒体功能38。Zhao等39发现SiO2显著增加 了野生型和LIAS高表达小鼠的氧化应激，LIAS高表达小鼠通过NRF2信 号传导减少Sio2诱导的氧化应激并通过抑制NF-B活化来下调促炎细胞 因子表达，减轻Sio2诱导的肺纤维化早期的病理改变。LIAS在动脉粥样 硬化小鼠中的高表达增加了

13、 Tregs的数量,并伴随着CD4 T细胞浸润的减 少产生促炎细胞因子INF-Y ,以减少动脉粥样硬化40。当LIAS突变时, 它以非羟基化形式稳定HlF-I册通过抑制脯氨酰羟化酶(PHDS)活性导致 HIF-1活化，这可能导致细胞中的糖酵解作用增强41。综上，LIAS可能 作为OP治疗研究领域的新的靶向标志物。3.4 DLAT和OP之间的潜在联系DLAT是葡萄糖分解代谢途径中PDC的E2亚基,它在将丙酶酸转 化为乙酰辅酶A中起着关键的催化作用42。E4F1是一种广泛表达的转 录调节因子，在细胞周期控制和增殖中起重要的作用，它可以通过P53与 OP相互作用43。E4F1调节DLAT,这两种成分

14、可能一起调节0P44. Jing等45发现去乙酰化酶(SlRT2)缺乏可以抑制破骨细胞的产生进而防 止大鼠的骨质流失，并且DLAL SIRT2的底物可能参与调节0P。此外, 线粒体中的组分IQ亚组分结合蛋白诱导NLRP3炎症小体的活化，它可 以通过与DLAT结合并影响PDH的活性来调节线粒体代谢46。因此， DLAT可能主要通过影响PDC和线粒体代谢中丙酶酸向乙酰辅酶A的转 化来影响0P。3.5 FDX1和OP之间的潜在联系铁氧还蛋白I(FDXI)是一种铁硫蛋白，负责一系列代谢氧化还原反应中的电子转移。它编码具有低氧化还原电位和分子量的小铁硫蛋白，并 含有铁硫簇，FDX1通过铁氧还蛋白还原酶将

15、电子从NADPH转移到线粒 体细胞色素P450 ,并参与类固醇，维生素D和胆汁酸的代谢47。此外， FDX1影响单核细胞、M1/M2巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、肥 大细胞、B细胞、调节性T细胞、CD4+ T细胞等免疫细胞和CXCLI6、 CD40s TNFRSF15s 25、CTLA4s CD274s PDCD1s NRPl 等免疫相关 基因48。FDX1与葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的代谢密切相关，促进ATP 的产生49。FDX1共表达基因主要参与各种代谢过程，如线粒体基因表 达和线粒体呼吸链复合物组装，并与NotCh信号通路相关50。同样研究 证明FDXl与炎症反应、IFNY反应、TNF-

16、WNF-KB信号通路等免疫相关 途径有关51。综上,FDX1可能通过代谢、免疫细胞、免疫相关基因和炎症途径参与OP。3.6 DLD和OP之间的潜在联系DLD作为一种黄素蛋白氧化还原酶，以FAD为辅基接受质子与电 子催化二硫键的形成。DLD对于维持细胞能量代谢和三竣酸循环很重要, 它含有重要的辅助因子黄素腺瞟吟二核甘酸(FAD)和还原型辅酶 I(NADH),主要功能是通过将NAD+还原为NADH来促进脂酰分子的氧 化，对人类具有抗氧化特性52。研究发现，璐辛酸是DLD的底物，可 促进成骨细胞的增殖和消除体内多余ROS来治疗OP53葡萄糖在骨代 谢、维持骨形成与骨吸收之间的稳态中起着关键作用。DLD编码的酶是 PDH酶复合物的一部分，直接促进葡萄糖的能量代谢，糖酵解是破骨细胞