2024抗血管生成药介绍.docx

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1、随着精准医学的不断发展，抗血管生成药物的研究取得了显著成就，临床 广泛用于肝癌、甲状腺髓样癌、肾细胞癌等恶性实体瘤及视网膜病变的治 疗，特别是与其他抗肿瘤治疗(化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗等)的 联合使用，显著改善了多种实体瘤患者的生存。一、抗血管生成药的原理是什么？目前，抗血管生成药主要是抑制已知的促肿瘤血管生成的关键信号通路， 下调血管活性因子表达,抑制肿瘤血管新生。和传统化疗药不同，抗血管 生成药实际上属于靶向药物，针对的是血管生成的靶点，通过药物的作用， 抑制了肿瘤血管的生成。目前的抗血管生成药物可为小分子多靶点血管生 成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂和内源性泛靶点血管生成抑制剂

2、 三类。其中无论是单靶点还是多靶点抑制剂，都绕不开抗血管生成药物中最重要 的信号通路VEGF及VEGFR通路。VEGF即血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor),能够控制内皮细胞的增殖和生 存。VEGFR ( VEGF receptor)是VEGF的受体,是一类位于内皮细胞 表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。在正常血管内皮细胞中,VEGF和VEGFR 表达较低，而在肿瘤血管内皮细胞中高度表达，因此将其作为靶点，通过 抑制VEGF通路而抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的发展。除此之外，FGF （成纤维细胞生长因子）和FGF受体、PDGF （血小板衍 生生

3、长因子）和PDGF受体、ANG （血管生成素）和TIE2受体通路， 也参与了恶性肿瘤的血管生成，同样可以作为抗血管生成药物的靶点。二、抗血管生成药的分类及特点？基于不同的靶点，大致分为三类如下表分类药物名称适应症作用Ie点小分子多 靶点血管 生成抑制 剂索拉非尼用于治疗肝癌.肾癌.分化型甲状 腺癌能同时抑制多种存在于细胞内和细胞 表面的激酶.包括RAF激酹.VEGF-2 .VEGF-3. PDGFR-. KmfOFLT- 3.既可以通过KIT和FLT-3抑制 RAFMEKERK信号传导通路直接抑 制肿瘤生长.又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿痛新生血管的形成. 间接抑制肿瘤生长，具有

4、双重抗肿需 效应.瑞戈非尼第一个可用于治疔转移性结直肠癌 的小分子多激酶抑制剂,FDA批 准用于治疗胃肠道间质痛、二统治 疗肝细胞癌（HCC）可抑制VEGFR1, VEGFR2.VEGFR3. TIE-2. c-Kit. RET. Raf- 1 . B-Ra（. PDGFR. FGFRlB点， 能够直接抑制肿病生长和血管生成. 并对肿痛微环境有一定影响作用.阿帕替尼用于胃癌三线及三线以上治疗,是 首个被证实可用于晚期胃癌标准化 疗失败后的安全有效的小分子抗血 管生成靶向药物.是我国研发的口服小分子抗血管生成 酪氨酸激抑制剂安罗替尼用于软组织肉精和小细胞肺癌的治 fr.另有多种实体瘤临床试验正在

5、 进行.强效抑制 VEGFR2/3、FGFRIY、 PDGFR, cKit和Rgt等.卡博替尼FDA批准用于治疗转移性甲状1 髓样癌.晚期肾细胞癌.经索拉菲 尼治疗后进展的肝细胞癌的二统治 ft.强效抑制VEGFR和C-MET,对RET, C-Kit. TIE-2 . FLT-3 . GAS6靶点也有作用.舒尼替尼FDA批准用于治疗胃肠道间质痛 ,转移性肾细胞癌和晚期胰腺神经 内分泌肿病.抑制 VEGFR、PDGFR. FLT3. KIT .RET等多种酪氨酸激酹.阿普得尼FDA批准其用于经其他全身治疗 无效的晚期肾细胞癌患者,国内已批准进口.阿昔替尼尤其对VEGFR. PDGFR 和C-Ki

6、t有较高的特异性.尼达尼布为苜个特发性肺纤维化突破性治疔 药物.可显著减少肺功能年下降率 .欧盟还批准尼达尼布联合多西他 赛用于肺腺癌患者的二线治疗.调控VEGFR1. 2. 3. FGFRI, 2. 3 和PDGFR “/p三条血管生成通路的 三联血管激酹加制剂，对RET. FLT3 和SRC家族也有作用.乐伐替尼FDA批准临床用于放射性碘难治 性分化型甲状腺癌的单药治疗.不 可切除肝细胞癌患者的一线治疔以 及与依维莫司联合治疗晚期肾细胞 癌通过抑制 VEGFR1 , VEGFR2、 VEGFR3. FGFR1-3, KIT. PDGFR “和RET的活性抑制血管生成.培理帕尼国内批准用晚期

7、肾细胞癌患者的一 线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚 期肾细胞癌患者的治疗，是第一个 用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软 组织肉落的口服药.通过抑制VEGFRL VEGFR2和 VEGFR3. PDGFR. FQFR1/3 .c-Kit. cFms通路受体的配体语导 的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信 号通路传导.凡博他尼FDA批准用于源泡型.Al质型. 未分化型和局部复发.转移乳突型 甲状腺癌，也是苜个治疗甲状腺髓 样癌的药物.是一种藻胺哇理咻化合物类多襄!点激 酹抑制剂.能有效抑制EGFR.VEGFR. RET和BRKiB点.味哇替尼获批用于转移性结直肠癌的治疗.我国研发的高选择性VEGFR1、VE

8、GFR2. VEGFR3抑制机 对其他 激酶几乎没有活性.抑制血管与淋巴 管的增生的作用显著.厄达替尼用于治疗FGFR基因突变的BJ就癌 及进展或转移性尿路上皮癌.全球款FGFR抑制剂,对FGFR家族 具有靶向作用，单管制 子血抑 分点成 大K生剂贝伐珠单抗1 .贝伐珠单抗联合以氟尿1嚏为基 础的化疗适用于转移性结直肠癌患 者的治疗.2 .贝伐珠单抗联合以的类为甚础的 化疔用于不可切除的晚期、转移性 或复发性非螭状细胞非小细胞肺癌 患者的一线治疗.3 .贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治 疗既往未接受过全身系统性治疗的 不可切除肝细胞癌患者.4 .用于成人复发性胶质母细胞癌患 者的治疗.贝伐珠单抗是

9、一种抗血管内皮生长因 子单克隆抗体，特异性结合VEGF-A, 阻断血管生成细胞通路.是全球首个 获批的抗肿瘤血管生成能向药物，也 是首个重组的人源化抗VEGF单克隆抗 体.雷莫芦单抗FDA已批准富莫芦单抗治疔胃癌 .非小细胞肺癌.结直肠癌.甲胎 圣白400 ng/ml的肝癌二线治疗 以及雷莫芦单抗与厄洛普尼联合用 于EGFRI9delL858R突变的转移 性非小细胞肺癌一线治疔.是完全人源化IgGI单克隆抗体.选择 性地与VEGFR2而胞外区域结合，阳 止VEGFR2的硝酸化,全球唯一已经 上市的VEGFR2单克隆抗体.阿柏西普FDA批准其用于转移性结直肠癌 的治疔.比较特殊，属于Ie合蛋白，

10、能与 VEGF-A . VEGF-B 和PLGF 紧密结 合，使之不能与原受体结合,降低血 管生成活性.泛管制 性血抑 源点成 内C生剂重组人血管 内皮抑制素 （恩度）我国批准重组人血管内皮抑制素与 长春瑞滨能联用治疗晚期非小 细胞肺癌.恩度是内源性血管生成抑制因子内皮 抑素ES的改良蛋白.内皮抑素是从内 皮细胞瘤中分离得到的,经过蛋白改 良修饰,开发出组人血管内皮抑制 素注射液即恩度,属于泛靶点血管内 皮细胞抑制剂.抗血管生成药与常说的肿瘤靶向治疗不同，不需要检测驱动基因阳性，也 不依靠基因检测来作为用药依据。抗血管生成药主要作用于肿瘤的营养血管，通过掐断养分限制肿瘤的生长, 但这只能减弱肿

11、瘤的生长能力，并不能杀灭它，所以单用抗血管生成药效 果并不好，目前推荐联合用药。联合抗血管生成药比单用化疗药效果好， 如晚期非小细胞癌的治疗，一线方案推荐的是含钳的双药化疗，但只用此 方案后患者的OS （总生存期）大概在10个月左右，如果联合贝伐珠单 抗后，患者平均OS延长至14个月左右，明显改善了晚期肺癌的治疗 效果。四、影响抗血管生成药效果的原因有哪些？基于肿瘤血管生成理论诞生的抗血管生成药，在抗击肿瘤的过程中发挥了 越来越大的作用，尤其联合化疗、免疫后提高了肿瘤的治疗效果。但肿瘤 的血管生成是一个极其复杂的过程，目前抗血管生成药治疗中仍然存在很 多问题，主要有以下方面：1 .缺乏准确的生

12、物学标志，不能确定哪些人群使用后可以获益。2 .出现耐药问题，和其它靶向药一样，抗血管生成药也会出现耐药，这可能与血管生产的信号上调有关。3 .不能确定准确的用药时间窗，研究表明抗血管生成药使用后，会产生一 个特殊的时间点，肿瘤细胞的血管会出现短暂的正常化，此时加用放化疗 能够产生明显的协同作用。五、抗血管生成药的常见不良反应有哪些？对于VEGF抑制剂，常见的不良反应有高血压、蛋白尿、伤口愈合延缓、 出血/血栓、胃肠道屡管或穿孔等；对于VEGFR抑制剂，常见的不良反 应包括皮疹、高血压、虚弱、肝毒性、声音嘶哑、脱发/发质改变等。高血压：这是药物使用中常见的一种副作用，据报道贝伐珠单抗在服用 中

13、发生轻度高血压的概率约为24% ,重度高血压的概率约为7%。阿帕 替尼、索拉非尼等药物在服用中也会出现不同程度的血压升高。心脏损伤：常见的是心律失常、心力衰竭，有研究表明服用贝伐珠单抗 患者，约有15%的概率发生严重的心力衰竭。还有报道指出，在使用恩 度抗肿瘤治疗中，有些患者会出现心肌缺血、心律失常等心脏毒性。血管栓塞：有研究指出，抗血管生成药会增加心肌梗死、脑血管意外事 件的风险性。比如有数据表明，使用贝伐珠单抗时，约有3.8%的患者可能发生动静脉栓塞，使用舒尼替尼时甚至会发生肺栓塞。出血：主要是一些与肿瘤有关的出血及皮肤黏膜出血，最常见的是鼻出 血，比如贝伐珠单抗约有30%概率引起鼻出血，

14、主要是一些少量的出血, 大量的出血很少见。蛋白尿：这可能与药物破坏血管有关，主要是一些无症状的蛋白尿，常 见于老年患者，发生概率约为30%左右。另外还有一些伤口愈合不良、疲乏、腹泻、手足综合征等较常见的副作 用。参考文献1Li SJz Chen JXz Sun ZJ. Improving antitumor immunity using antiangiogenic agents: Mechanistic insights, current progress, and clinical challenges. Cancer Commun (Lond). 2021 ;41 (9):830-850. doi:10.1002/cac2.12183.2尤燕，牟卫伟抗血管生成药物的研究进展与临床应用几食品与药 品,2021,23(01):92-97.3姜晴琦，宋雨童，卢育彤，赵有利，王志平.抗血管生成靶向药物在肿 瘤治疗中的研究进展J.山东医药2022,62(22):86-90.