2024孕前及孕早期常见隐性单基因遗传病携带者筛查临床应用专家共识.docx

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1、2024孕前及孕早期常见隐性单基因遗传病携带者筛查临床应用专家共识摘要携带者筛查作为筛杳单基因遗传病生育高风险夫妻的方法，目前在国内出 生缺陷预防工作中受到越来越多的重视，临床相关工作陆续开展。但相关 医疗机构和检测实验室对携带者筛查的临床定位、目标人群、适宜筛查的 疾病/基因和位点变异、数据分析及解读，以及检测前后的遗传咨询等方面 尚缺乏共识，临床广泛实施携带者筛查的卫生经济学效益也有待评估。全 国产前诊断技术专家组联合中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委 员会产前筛查和诊断学组，委托北京协和医院等数家产前诊断机构进行初 稿的撰写和讨论修订，并经过国内相关领域内专家的广泛研讨、审查及函 审

2、修改，形成了本专家共识。本共识提出了当前国内开展携带者筛查的适 用人群，疾病纳入原则，筛查基因和变异位点的要求，实验室检测的质量 控制要点和携带者筛查报告应包括的重要信息，以及检测前后咨询的相关 要点，结合当前国内开展携带者筛查的发展阶段和临床定位等，形成推荐 意见，供临床参考。【关键词】携带者筛查；单基因病；常染色体隐性遗传病；X连锁遗传病； 实践指南针对孕前及孕早期的隐性遗传病携带者筛查可以有效识别生育相关遗传 性疾病患儿风险较高的夫妻，进行生育咨询和管理，为降低子代生育风险 提供有效的决策支持。近十年来，国内外越来越多的医疗机构将携带者筛 查作为一级和二级出生缺陷防控措施，针对孕前和孕早

3、期夫妻提供多种遗 传病的筛查服务，目标疾病从十几种到上百种不等1-90目前我国针对 孕期多种常染色体隐性及X连锁遗传性疾病的携带者筛查还处于起步阶段, 筛查的目标疾病、筛查位点、筛查模式和平台技术，以及筛杳前后的临床 咨询等方面都缺乏规范和共识。因此需要依托国内行业专家，基于现有的 国内外研究证据，制定国内相关工作的整体框架，形成初步的行业共识。参照国际相关学会、协会和研究团体近期发布的关于携带者筛查的共识、 指南及相关重要研究成果，全国产前诊断技术专家组联合中华预防医学会 出生缺陷预防与控制专业委员会产前筛查和诊断学组协同国内相关领域 专家，基于中国人群携带者筛查临床实践的研究结果，通过调研

4、、检索文 献及查询数据库确定共识主题，经过多次线上讨论，针对携带者筛查的临 床应用形成本共识。共识内容包括携带者筛查的定义、适用人群、疾病纳 入列表、实验室检测质量控制（简称质控报告撰写，以及检测前后咨 询等方面。专家组收集现有研究证据，按照证据和推荐等级分级评估、制 定和评价（grading of recommendations , assessment , development and evaluations , GRADE ）进行质量评价和推荐意见分 级（表1） 10 o本共识直接采用了具有较强临床循证证据等级（In级及 以上），国外指南给予A或B级推荐的处理措施。对于临床循证证据等级

5、 不高（In级以下），国外指南给予C级及以下推荐的处理措施，专家组通 过邮件函审、汇总专家意见并进行面对面讨论，组织儿科、产科、产前诊断学科、耳鼻喉科、血液科及神经科等专家网络会议讨论，形成适合我国 国情的携带者专家共识，作为本共识的C级推荐意见。一、携带者筛杳的定义携带者筛杳指针对没有明显遗传疾病表型的个体进行常见的染色体隐性 遗传性疾病的基因检测，以发现受检者是否携带目标疾病相关基因的致病 性或可能致病性变异。携带者筛查始于20世纪70年代,主要针对特定种族的某一种或几种已知 高风险的隐性遗传病（如在德系犹太人群中进行Tay-Sachs疾病筛查） 11 ,或针对某一特定地区发病率较高的遗传

6、病（如针对地中海沿岸国 家和我国华南地区进行地中海贫血携带者筛查）12o随着二代测序技术 的发展，单基因遗传病筛查的通量极大提高，检测成本显著降低，能够在 不考虑种族或地区的情况下，在一次检测中同时筛查数十种或数百种疾病 13,从而实现筛查效率的提升。当前仅针对单个疾病的携带者筛查建 议用具体疾病名称命名，如地中海贫血携带者筛查。而本共识中的“携带 者筛查指同时针对多种常染色体隐性遗传病或X连锁遗传病相关基因的 筛查。二、携带者筛查的适用人群【推荐意见U 携带者筛查适用于无明显遗传病表型或无明确家族史，并且有主动意愿获 悉自身和/或配偶常见遗传病基因携带状态的育龄夫妻。（证据等级：b , 推荐

7、等级：B ） 根据一项纳入381 014例美国受检者进行274个基因筛查的研究14, 与文献中报道的预期检出率比较显示，其中117个（42.7% ）基因的携带 率与基于高风险人群或特定种族人群筛查的预期有显著差异。对于携带有 仅推荐对德系犹太人群筛查疾病的变异位点的受检者中，81.6%没有报告 有德系犹太人的血缘关系。由此可见，在目标人群中选择性的携带者筛查 的方式并不能有效覆盖所有的高风险人群。止矽卜，随着多种族社会的融合 与时代的变迁，越来越多的受检者并不能准确地判断特定种族的自我定位。 因此，携带者筛查目标人群不再针对特定种族的人群，而针对泛种族的普 遍人群是明确的发展趋势。【推荐意见2

8、】若夫妻之一、子女或其他近亲属存在高度疑似遗传性疾病的情况,应建议 针对先证者进行完善的遗传咨询和诊断,以明确致病原因,进一步评估生 育风险，并制定相应孕前干预或孕期产前诊断的方案。（证据等级：Ua , 推荐等级：B ）针对受检者存在较高的遗传疾病风险的情况,携带者筛查不应作为主要的 遗传诊断方式。Stevens等15 对比了携带者筛查技术和外显子组测序 技术对于遗传性疾病的检出率，在690例进行了遗传检测的样本中，2种 技术的检出率分别为06% 0.9%和5.9% ;在221例已检测出致病性变 异的样本中，检出率分别为1.8%2.7%和18.6% ;而在41例诊断为单 基因病的病例中检出率分

9、别为9.8%146%和1000%.上述结果提示， 携带者筛查由于其高度的靶向特性和仅关注热点基因和变异的局限性，作 为疑似遗传性疾病患者的诊断方法存在较大的漏诊率，因此不建议通过携 带者筛查进行以疾病诊断为目的的遗传学检测。对于本人或亲属存在高度 疑似遗传性疾病的夫妻，在完善相关疾病的遗传学诊断后，必要时可以选 择携带者筛查用于其他目标疾病的筛查。三、疾病、基因及变异的选择【推荐意见3】适合携带者筛查的疾病应为人群携带率相对较高、青少年期及以前发病、 表型严重和/或可提供有效干预措施的常染色体隐性遗传疾病和X连锁遗 传疾病。(证据等级：Ua ,推荐等级：B )【推荐意见4】不建议对以下疾病筛查

10、：(1 )明确的常染色体显性遗传病；(2 )多基因病, 以及受环境因素影响明显的疾病；（3）大多在成人期发病的疾病；（4 ）大 多数病例表型轻微，不影响生活质量,疾病负担较轻，且预后良好的疾病。（证据等级：IV ,推荐等级：C ）携带率相对较高的疾病指单一疾病的所有基因致病变异在人群中携带率 大于1/200的常染色体隐性遗传疾病，以及携带率小于1/200但表型严 重的疾病，或相对常见（发病率1/40 000以上）的表型严重的X连锁遗 传疾病4-9 o 一项针对2 923例中国汉族人群的携带者筛查的研究发现, 仅基因携带率大于0.5%的前31个基因，就能识别出全部187个基因所 筛选出的94%以

11、上的高风险夫妻16 O Ben-ShaChar等17 在56 281 例患者中对176种隐性遗传病进行筛查发现,如果将筛查标准设置为人群 携带率大于1/100,将会漏筛11 % 81 %的高危夫妻和36% 79%的携 带者。Guo和Gregg 18的研究同样推算得出，在IOOOO对夫妻中， 如将筛查标准设置为人群携带率大于1/100,可筛选出241对高危夫妻; 而将筛查标准设置为人群携带率大于1/200时，可额外筛查出49对高 危夫妻Q建议筛查发病时期较早，且疾病表型严重，预后较差的疾病。2017年美 国妇产科医师学会（American College of Obstetrics and Gy

12、necology , ACOG ）发布的携带者筛查专家共识”明确指出，选择纳入的疾病应符合 有明确的表型、对生活质量有不良影响、导致认知或身体损伤、需要手术 或医疗干预、或在生命早期发病等特征。该共识不建议筛查成人期发病的疾病40建议筛杳宫内或新生儿期可进行有效干预改善预后的疾病。ACOG发布的 携带者筛杳专家共识”也明确推荐，携带者筛杳的疾病应能在产前诊断， 并有机会进行产前干预以改善围产期预后，改变分娩管理以优化新生儿和 婴儿预后，以及对父母进行有关产后特殊护理需求的教育4 o其中对于 所筛查疾病的干预措施包括：（1 ）生育方式干预；（2 ）产前诊断；（3 ）有 针对性的宫内或新生儿期干预

13、,并有充分的研究证据支持早期的干预可有 效改善疾病预后。根据上述原则，表2列出了国内几种常见的推荐及适合纳入携带者筛查的 疾病。其中推荐筛查为该疾病建议纳入筛查适合筛查”为该疾病可考 虑选择纳入筛查。【推荐意见5】提供携带者筛查服务的各机构或实验室应基于实际情况，个性化地确定 筛查疾病的数量。对于没有良好遗传咨询服务能力，或临床咨询能力和后 续干预能力无法匹配的地区和医疗机构，不宜做大规模病种的携带者筛查。（证据等级：IV ,推荐等级：C ）确定筛查疾病数量的主要原则：（1 ）纳入筛查的目标疾病应符合本共识推 荐意见3的要求。(2 )目标疾病的种类和数量应与提供服务的医疗机构临 床遗传咨询能力

14、、胚胎植入前诊断或产前诊断能力，以及实验室检测能力 相适应。原则上，符合上述入选标准的疾病均可筛杳。美国医学遗传学与基因组学 学会(American College of Medical Genetics and Genomics , ACMG ) 2021年发布的指南8 o对携带者筛查的疾病种类进行了分层推荐。一 级携带者筛查包括囊性纤维化和脊髓性肌萎缩等2种疾病,以及在风险评 估后确定额外的携带者筛查；二级携带者筛查在一级的基础上包括具有严 重或中度表型且携带率至少为1/100的疾病，共38种；三级携带者筛查 在二级基础上包括了携带率至少为1/200的疾病和X连锁隐性遗传病,共 113种；

15、四级携带者筛查在三级的基础上包括了部分携带率小于1/200的 疾病。ACMG指南建议所有孕妇和备孕者适合进行三级携带者筛查。然而， 为了携带者筛查的获益最大化，降低潜在危害，提高临床实用性，提供携 带者筛查服务的各机构或实验室应基于实际情况，个性化地确定筛查疾病 的数量19 o【推荐意见6应选择与疾病关系明确的基因进行筛查检测。疾病与基因的关联性必须有 充分临床证据。(证据等级：IV ,推荐等级：C )确定相关筛查疾病的目标基因，可参考美国国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health , NIH ）临床基因组资源中心（Clinical Genome Resource

16、 , CIinGen ）建立的基因-疾病关联证据的评分体系，以及基因 -疾病的关联等级进行相关性评估20-22 o CIinGen数据库包含了大量 与人类健康相关的基因变异信息，包括变异的类型、位置、频率和致病性 等。通过多种指标和变量对于疾病与基因及变异的关联性进行权威阐述 23-24 0病例报告不能作为唯一评判证据。【推荐意见7】建议纳入致病性评级为“致病性或可能致病性的位点变异作为筛查目 标位点。（证据等级：IV ,推荐等级：C）基因变异的临床意义需依据ACMG联合发布的变异致病性解读指南21 , 25-31 和针对性病种的解读指南（如先天性耳聋32 1苯丙酮尿症33） 进行分类。位点变异的致病性评级也可参考人类基因组变异数据库 CIinVar 34 o不建议将明确的仅引起轻微表型的致病性变异纳入筛