2024妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床药物应用专家共识（完整版）.docx

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1、2024妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床药物应用专家共识（完整版） 1背景妇科肿瘤有发生腹膜播散的倾向，特别是卵巢癌、子宫内膜癌和 特殊类型子宫颈癌（包括子宫颈胃型腺癌和子宫颈黏液性腺癌）1 妇科肿瘤发生腹膜播散时，肿瘤细胞减灭术联合化疗是最常用的治疗 手段，彻底切除肿瘤并及时进行静脉化疗是改善腹膜播散性妇科肿瘤 患者预后的重要方法。但是，即便手术切除所有可见病灶并规范完成 化疗，多数患者仍会复发，并最终死于恶性肠梗阻，这一现象在卵巢 癌患者中尤为常见。手术后残留微小转移灶和游离癌细胞是复发的源 头。化疗虽然可以弥补手术的效果，但通过静脉给药时，腹膜屏障会 限制化疗药物在腹腔内的弥散能力2 。腹腔热

2、灌注治疗 （hyperthermic intraperitoneal chemotherapy , HIPEC ）是清除 腹腔内播散性肿瘤的重要手段。已有高等级证据证实，HlPEC可改善 卵巢癌、腹膜假黏液瘤和转移性卵巢癌患者的预后。基于HlPEC的有 效性和安全性，美国、澳大利亚、法国、和韩国等多个学术团体已制 定了妇瘤患者HlPEC的共识和管理规范3-5 。近年来，国内学者提出了适用于我国临床特点的闭合式HIPEC 治疗模式，HIPEC在国内的应用率显著增加。以循证医学证据为基础， 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会于2017年组织妇科肿瘤专家编写 了我国首部妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用专家

3、共识6 ,并 在2019年进行了修订7 。2023年，在证据不断增加的基础上， 专家共识更新为妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用指南8 ,由 中国抗癌协会宫颈癌专业委员会发布，为指导国内HIPEC的规范化应 用提供了纲领性指导文件。药物是决定HIPEC疗效和安全性的关键因素，种族差异会影响 药代学和用药安全性。目前，支持HIPEC的证据多来自欧美人群，而 欧美治疗方案并不完全适应于中国人群。如果照搬国外指南的药物剂 量，我国患者接受HIPEC后毒性反应的发生风险和严重程度会显著增 加。基于安全性考虑，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会组织专家撰写、 总结了适用中国妇科肿瘤患者的HIPEC治疗方案，编写了

4、本共识，以 期为国内HlPEe的药物安全应用提供更为全面、详细的指导。2共识制定方法学本共识由执笔作者基于临床研究证据和临床经验形成初稿。检索 数据库包括PUbMed、Embasex CNKI、万方等。英文文献检索主题 词为peritoneal metastasis,ovarian cancer,cervical cancer ,endometrial cancer,sarcomahyperthermic intraperitoneal Chemc)therapy等。最终，编写专家组成员对共识中的内容进行讨论 而确定推荐内容，最后由专家委员会审定。推荐内容遵循美国国立综 合癌症网络(Natio

5、nal Comprehensive Cancer Network , NCCN ) 指南证据级别和推荐等级分级法。见表1。表1 NCCN指南证据级别和推荐等级及代表意义证据级别和 推荐等级代表意义1级基于高级别证据.指南编写委员会致认 为该处理/干预是恰当的2A级基于低级别证据,指南编写委员会致认 为该处理/干预是恰当的2B级基于低级别证据,指南编写委员会成员多 数认为该处理/干预是恰当的3级基于任何级别证据,指南编写委员会对于 该处理/干预是否恰当存在较大争议优先选择等级 优先选择干预手段疗效、安全性确定,且有证据支 持;多数可负担其他推荐干预手段疗效、安全性欠佳,或毒副反应显 著,或证据尚

6、不充分;得到相似效果时， 患者负担重特定情况下可用干预手段适用于特点人群（会有特定定义 和推荐）3 HIPEc药物选择的基本原则HIPEC治疗中药物的作用除来自细胞毒性外，还取决于热效应 9 o能够用于HIPEC的药物需要具备以下特点10 : （ 1 ）加 热后理化性质稳定。（2 ）分子质量大，不易穿透腹膜屏障，能够维持 稳定且较高的腹膜-血浆浓度比。（3 ）不需要通过肝脏代谢，可直接 杀伤肿瘤细胞。（4）具有良好的组织渗透性。（5）热效应能够提高 细胞毒性,即具有温热效应（thermal augmentation ） 1 。顺粕 是HIPEC治疗中疗效最确切、安全性数据最全面的药物，在临床实

7、践 中应用最为广泛。氟尿密咤（5-FU ）需要通过肝脏代谢形成5F-dUMP 才具有充分的细胞毒性，而白蛋白紫杉醇中的蛋白成分在热效应下有 变性风险，这两种药物不适合用于HIPECo可用于妇科肿瘤HlPEC的 药物和及其特点总结见表29-11 0表2妇科肿瘤HIPEC可用药物汇总药物分子质量（U）渗透深度细胞周期特异性温热效应特异性毒性反应顺钳300.125mn否有肾毒性卡钳371.250.5mm否有暂无数据奥沙利箱397.3l2mm否有内脏出血、疼痛紫杉醇853.980层细胞是弱贫血、疲倦多烯紫杉醇580.04-6层细胞是弱中性粒细胞减少吉西他滨299.5暂无数据是暂无数据中性粒细胞减少培美

8、曲塞471.4暂无数据是暂无数据暂无数据丝裂霉素34432mm否弱中性粒细胞减少、切口愈合不良多柔比星580.04-6层细胞否有疲倦、疼痛、消化道反应4中国妇科肿瘤患者HlPEC药物应用推荐4.1原发性卵巢癌 在卵巢癌初始治疗中，已有3项前瞻性研究证实 了顺粕HIPEC的疗效（见表3 ） 12-14 o表3卵巢癌HIPEC 一线临床应用方案总结（基于1级证据）临床应用方案研究设计使用药物HlPEC温度和时间HIPEC方式手术方式OVHIPECRCT顺钳 lmgm240ct,90min开放式IDS(NCTOO426257)K-HIPECRCT顺钳 75nm241.5et,90nin闭合式PDS/

9、IDS(NCT01091636)KGOG3042前瞻性非随机队列顺钳IOomg/n?或紫杉醇42 霓，9Omin开放式和闭合式IDS(NCT03448354)研究175mgmi注:RCT.随机对照试验;IDS,中间型肿瘤细胞减灭术;PDS,初始肿瘤细胞减灭术OVHIPEC是首个在卵巢癌患者中证实HIPEC有效的前瞻性随机对照试验（randomized controlled trial , RCT ） 13 o 基于该 研究，NCCN和国际妇产科联盟（FIGO ）等国际指南推荐接受新辅助 化疗的FIGO HI期卵巢癌患者在中间型肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery

10、 , IDS ）后按照0VHIPEC方案使用大剂量顺粕 （100mgm2 ）进行HIPECo但是，OVHIPEC方案的使用特点和不确定性值得关注。首先，顺粕为3段式给药法（图Ia）:治疗开始时 给予顺粕总剂量的50% ,治疗时间达到30min时再加入总剂量的 25% ,剩余药量在治疗时间达到60min时加入 整个治疗持续90mino 使用这一方法时，足量顺钳只作用于整个治疗过程的最后30min ;其 次，起始30min为循环液体加热阶段，患者体内温度并未达到有效治 疗温度（41。C）,这一阶段内顺的的疗效无法完全发挥；再次，按照 OVHIPEC方案采用开放式治疗时（图Ib）,术者需要在患者腹腔

11、内 进行温度和流量调控（图IC）,液体挥发和外溢可导致顺钳实际使用 剂量 100mgm2 ;最后，由于温控精度有限，OVHIPEC方案治疗 温度仅41 ,无法有效激发温热效应从而提高顺的的细胞毒性（达到 43。C为最佳温度）。;段式给药时间a,OVHlPEC三段式给药法;b开放式HIPEC；c.开放式治疗期间的温度和流量调控图1 NCCN指南“荷兰模式（OVHIPEC方式）”进行腹腔热灌注治疗肾毒性是影响顺粕HIPEC安全性的重要因素，具有种族差异15 o亚洲女性使用OVHIPEC方案后出现的肾毒性值得关注。2017 年新加坡学者证实，亚洲卵巢癌患者在HIPEC中使用顺钳90mgm2 (4CT

12、C )、治疗60min时，急性肾损伤发生率高达40% ,其中5% 需长期透析16 。基于安全性考虑，在K-HIPEC和CHIPOR (NCT01376752 )中，研究者降低了顺粕剂量,按照75mgm2给 药，同样取得了良好的疗效14, 17 0中山大学孙逸仙纪念医院通过系列临床研究，为亚洲女性提供了 安全系统的顺钳HIPEC治疗方案18-20 。首先，研究发现，使用 床边闭合式模式进行HlPEC时，1h内顺钳实际使用率为79.2%0在 此基础上通过剂量探索试验，证实对于不需要使用贝伐(珠)单抗的 中国患者，单药使用顺船进行HIPEC时，顺粕最大耐受量为 85mgm20如果后续化疗需要联合贝伐

13、(珠)单抗，顺钻最大给药 剂量为70mgm2 21 o不建议将顺专白总剂量分割后多次通过HIPEC 给药。止匕外，有证据显示硫代硫酸钠可以降低患者接受顺的HIPEC后 发生肌酊升高和急慢性肾损伤的风险12 ,考虑到肾损伤对卵巢癌 的治疗影响极大，共识专家委员会推荐顺的HlPEC时应常规使用硫代 硫酸钠。顺的是强致呕性药物，建议预防性使用5羟色胺3 ( 5HT3 ) 受体阻滞剂+地塞米松+神经激肽I(NKl)受体阻滞剂。双药HlPEC的疗效优于单药22 。紫杉烷类药物因具有热稳 定性、分子质量大、腹膜-血浆浓度比高的特点，是用于HIPEC的理 想药物1 ,可与顺钳联合使用。来自中山大学孙逸仙纪念

14、医院的研 究证据显示，HIPEC中使用紫杉醇+顺钳(75mgm2 )时，紫杉醇最 大耐受量为175mgm2.对于无法耐受紫杉醇的患者（有紫杉醇过敏 史或合并糖尿病、神经系统传导功能障碍和心脏病），可选择多烯紫 杉醇，多烯紫杉醇最大耐受量为75mgm2 20 0紫杉烷类药物在 HIPEC中极少发生超敏反应，可以简化预处理流程。此外，基于紫杉 烷类药物和顺铀的药理学特点，在HIPEC中应先使用紫杉烷类（第1 天），再使用顺的（第2天）。对于接受二次肿瘤细胞减灭术的钳敏感复发性卵巢癌患者， CHIPOR研究证实顺的HIPEC可改善患者预后17o该研究中顺的 用药方案为 75mgm2o 在 MSK-H

15、IPEC （ NCT01767675 ）中，研究 者通过优选法未发现二次肿瘤细胞减灭术士卡粕HIPEC可改善粕敏感 复发性卵巢癌患者的预后，药代学分析显示，使用卡的（800mgm2 ） 进行HIPEC时，卡钻无法达到稳定持续的腹膜-血浆浓度比。因此， 卡的（800mgm2 ）用于HIPEC并不能产生理想的疗效23 0对于以腹水为主要临床表现的复发性卵巢癌患者,HIPEC有较好 的治疗效果。如果患者为钳敏感复发性卵巢癌，可使用顺的单药 （CHIPOR方案）或紫杉醇+顺柏（Greece-HIPEC方案）24 , 耐药性复发患者可使用吉西他滨+紫杉醇或吉西他滨+多烯紫杉醇。推荐意见1 ： FIGO IIV期接受新辅助化疗的卵巢癌患者，可在IDS后使用顺的进行HIPEC ,基于安全性考虑，不建议中国患者使 用顺钳100mgm2的方案（1级推荐）0推荐意见2 :我国FIGO