2024原发性肝癌的免疫治疗方案.docx

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1、2024原发性肝癌的免疫治疗方案原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重 威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝 内胆管癌（ICC ）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占 85%90%o肝癌的治疗方式如肝切除术或肝移植术仅适用于早期患者, 现有的全身治疗方案疗效也有限。本文是美国学者发表在Hepatology（影响因子:14.679 ）上的一篇综述， 总结了目前的一些免疫治疗方案，包括免疫检查点抑制剂联合靶向治疗、 免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗以及疾病 早期的免疫治疗。免疫检查点抑制剂联合靶向治疗

2、1. CTLA-4靶向单抗一项单组II期研究纳入21例晚期HCCs Child-Pugh A级或B级合并丙 型肝炎患者，对抗CTLA-4抗体Tremelimumab进行评估。结果显示分 别有45%和25%的患者出现3级AST和ALT升高。其中可评估疗效的 17例患者的客观缓解率（ORR）为17%o全部21例患者的意向治疗分 析显示,中位疾病进展时间（TTP）为6.48个月（95%CI 3.95-9.14 ）,中位总生存期(OS)为8.2个月(95%CI 4.64-21.34 )o2. PD-1靶向单抗目前，虽然PD-1单抗在I/II期研究中均出现ORR ( 14%20% )和持久 缓解，但将纳

3、武利尤单克隆抗体(NiVc)IUmab )作为一线治疗药物和将帕 博利珠单克隆抗体(Pembrolizumab )作为二线治疗药物的III期研究均 显示，患者的OS在统计学上无显著改善。开发生物标志物以改善患者的 治疗选择，以及对联合治疗的研究，或许能激发出免疫检查点抑制剂治疗 HCC的全部潜力。3. PD-1单抗的生物标志物探索在接受抗PD-1单抗治疗的晚期HCC患者中，几种潜在的生物标志物可 能与ORR和OS改善相关。在CheckMate 040试验中，晚期HCC患者 接受NiVOIUmab单抗治疗 结果显示肿瘤细胞PD-Ll表达增加的患者， ORR显著更高完全缓解(CR ) +部分缓解(

4、PR)vs病情稳定(SD ), p = 0.00009。止矽卜,CD3 表达也与ORR显著相关 CR + PRvs. SD ,p = 0.05 )o 在可评估的37例肿瘤患者子集中，部分炎症标志物如IFN-Y mRNA和T 细胞耗竭与抗PD-1治疗后ORR和OS改善显著相关。相反，Wnt -catenin的突变与接受抗PD-1治疗的HCC患者的不良预后相关。总之， 这仍是一个需要积极研究的领域，多种生物标志物相组合可能有助于改善患者的治疗选择。免疫检查点抑制剂联合治疗1 .抗PD-1/PD-L1和抗VEGF轴靶向药物联合使用临床前研究已证实联合阻断PD-I和VEGF轴具有协同抗肿瘤作用。美国

5、FDA已批准仑伐替尼(Lenvatinib )作为不可切除的HCC患者的一线治 疗药物。瑞戈非尼(Regorafenib )已获批作为索拉非尼治疗失败的晚期 HCC患者的二线治疗药物。卡博替尼(Cabozantinib )获批作为晚期HCC 的二线和三线药物。虽然这些联合治疗方案具有显著的抗肿瘤潜力，但其 疗效可能受到不良事件(AE )的影响，目前正在进行晚期HCC临床试验， 以确定这些联合治疗方案的疗效以及安全性。2 .抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4靶向药物联合使用CheckMate 040队列研究评估了接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，应 用抗CTLA4抗体易普利姆玛(Ipilim

6、umab )和Nivolumab联合治疗的 安全性和疗效，结果显示ORR为32% ,中位OS为23个月。美国FDA 于 2020 年 3 月加速批准 Ipilimumab 3 mg/kg 和 Nivolumab 1 mg/kg 联合治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。该联合疗法的34 级治疗相关AE发生率相对较高，为53%o 57.1%的免疫介导患者需要使用类固醇。免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗基于细胞的免疫治疗，如TIL或CIK细胞过继免疫治疗具有强效的抗肿瘤 作用，且对正常细胞毒性较小。在一项纳入230例接受过手术切除、射频 消融（RFA ）或经皮注入乙醇疗法的HCC患者中，评估活

7、化CIK细胞在 辅助治疗中的疗效和安全性名吉果显示,CIK治疗组和对照组均未达到OS , 但 ClK 治疗组的 OS 更长（HR 0.21 , 95%CI 0.06-0.75 , P = 0.008 虽然ClK治疗组的总体AE发生率显著较高（62%vs. 41%,p = 0.002 ）, 但两组的严重AE发生率相似（7.8%vs. 3.5% , p = 0.15 x疾病早期的免疫治疗局部治疗（如RFA、经动脉化疗栓塞、放射栓塞或外放射治疗）是治疗局 限于肝脏的不可切除性HCC的一种选择。局部治疗和免疫检查点抑制剂 联合治疗的效果有待探究，理论上免疫检查点抑制剂可通过介导免疫原性 细胞死亡和抗原释放，促进外周免疫应答。一项纳入32例HCC患者的队 列研究,在接受RFA的患者中给予抗CTLA4抗体Tremelimumab ,结果 显示，在可评估的19例患者中有5例达到PR,且出现肿瘤内CD8+T细 胞蓄积增加。文献索引：1中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗规范（2019年 版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.2 Rizvi Sz Wang Jz El-Khoueiry AB. Liver Cancer Immunity. Hepatology 2020 Jun 09. DOI : 10.1002hep.31416