2024复发性子宫内膜癌内分泌治疗中国专家共识（完整版）.docx

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1、2024复发性子宫内膜癌内分泌治疗中国专家共识(完整版)子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在世界范围内其发病 率仍呈上升趋势1 O复发性子宫内膜癌(recurrent endometrial cancer, REC )的5年总生存率约为16%0依据复发部位，50%的 REC早期复发病灶局限于盆腔，25%为盆腔外转移，25%为盆腔局部 复发合并盆腔外转移。REC的治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分 泌治疗、免疫治疗和分子靶向治疗等，虽然上述综合治疗已取得一定 的进步，但总体疗效未臻理想，预后不佳。内分泌治疗作为子宫内膜 癌不同疾病阶段的治疗方式，是目前REC的研究热点之一。研究表明, 无孕激

2、素抵抗的内源性或外源性雌激素水平升高，是子宫内膜上皮增 生和子宫内膜癌发生发展的主要原因2 ;内分泌治疗对雌激素受体 (ER )和孕激素受体(PR )阳性的I型子宫内膜癌有益2-3 0 ER/PR 阳性与子宫内膜癌的细胞学分级和生存率相关3 。基于子宫内膜癌与女性激素的相关性以及内分泌治疗在REC综 合治疗中的特殊性，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组组织 国内妇科肿瘤领域专家，通过检索文献，集体讨论并制定了本共识， 以期为REC的内分泌治疗提供借鉴。表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义1类 基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类 基于高级别临床研究证据,专家意见基本一致

3、;或基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类 不论基于何种级别临床研究证据,专家意见明显分歧本共识推荐级别及其代表意义见表1 O1 REC的诊断与评估REC指子宫内膜癌患者接受初始治疗并获得6个月的无病生 存期(disease free survival , DFS )后任何部位再次出现子宫内膜癌 病灶，多发生于初始治疗后的3年内。研究显示，I 期初治患者 复发率约为15% ,其中50%70%以阴道流血、尿血、便血、盆腔及 下腹痛等症状为主诉，部分患者可无任何症状，仅在常规随访中得以 诊断。初始治疗为IW期的患者复发率更高，也更易出现盆腔外复

4、发4 。浆液性子宫内膜癌患者初始治疗后，随访中癌抗原125 (CA125 )水平上升10kL,则提示有肿瘤复发的可能4 o应强调子宫内膜癌初始治疗后的规范随访，重视患者的主诉。I 期患者术后前3年每36个月进行1次体检，3年后每612个 月进行1次体检；IIV期患者术后前3年每3个月进行1次体检， 每6个月进行1次CT检查，3年后每612个月进行1次CT检杳。 妇科检查是评估阴道和盆腔复发的基本手段，并可适当选择相应的影 像学检查。无症状随访患者单一辅助检杳的检出率分别为：血清癌抗 原(CA )125( 15%)、盆腔超声(13%)及腹盆部CT检查(5%21%) 5。颈、胸、腹盆腔增强CT可发

5、现肿大淋巴结、软组织肿块及肺 部等脏器转移，对淋巴结转移诊断的敏感度为30%57%o特异度为 92%98%o因此，对于子宫内膜癌复发的监测，应基于患者症状(主 诉)、体征及CA125等辅助检查，当高度可疑或不除外REC以及基 于风险分层的随访节点，应进行影像学评估；鉴于无症状患者阴道细 胞学阳性率极低,不推荐进行常规阴道细胞学检查。磁共振成像（MRI） 可用以协助评估是否存在局部复发以及复发灶与周围组织的关系6 ; 拟诊REC时，推荐行颈、胸、腹盆腔增强CT或PET-CT检杳以评估 有无淋巴结及脏器转移。与单独的PET或单独的增强CT相比,PET-CT 被认为是最准确的检杳方法7 。RyU等8

6、 对127例无症状的子 宫内膜癌患者进行常规PET-CT检查，发现32例可疑复发，其中19 例（59% ）经组织学证实，提示影像学检查在REC诊断中具有重要作 用。对于影像学可疑的复发部位，如在阴道残端，可选择经阴道活检； 如在腹盆腔，可选择超声或CT引导下穿刺获取组织病理学诊断。有 研究表明，复发病灶与原发病灶的病理学、免疫组化等可能存在不同 程度的差异，对于复发癌组织除行常规组织病理学诊断外推荐行ERs PR、程序性细胞死亡配体-1（ PD-L1 ）、人表皮生长因子受体-2（ HER2 ） 等检测。有研究表明，约20%的REC患者ER/PR阳性表达与初始治 疗存有差异，故再次病理学检查能够

7、为后续治疗提供更为精确的病理 学证据9 0推荐意见： 推荐首选颈、胸及腹盆腔的增强CT对可疑复发病例进行影像学检查 （推荐级别：2A类），MRI可作为局部复发病灶的评估手段（推荐 级别：2A类）。不推荐PET-CT作为子宫内膜癌监测的主要手段，可 用于评估全身其他部位转移情况（推荐级别：2B类）。推荐对可疑复发部位活检并检测ERs PR、PD-L1s HER2等（推荐级别：2A类）。2 REC与内分泌治疗概要子宫内膜癌内分泌治疗的主要目标人群包括早期要求保留生育 功能的年轻患者及晚期复发者。研究表明，内分泌治疗对工型REC患 者有益，而对型REC效果较差。KELLEY等10 最早使用孕激素 拮

8、抗雌激素方案治疗晚期子宫内膜癌，随后内分泌治疗引起了妇科肿 瘤医生的广泛关注。2018年日本子宫内膜癌治疗指南推荐：对工型子 宫内膜癌或PR阳性的晚期和复发性子宫内膜癌患者，可考虑使用孕 酮疗法11 LWhitney等12 发现,他莫昔芬和醋酸甲羟孕酮（MPA ） 联合使用可有效治疗晚期和复发性子宫内膜癌；米非司酮、达那嚏等 也用于晚期和复发性子宫内膜癌患者的治疗。长期以来，内分泌治疗 一直是子宫内膜癌手术、化疗、放疗等综合治疗后的替代方案或晚期 复发患者的姑息治疗手段，但始终未得到足够的重视。近年来，在如 何提高药物反应率、延长药效持续时间和克服耐药性等问题上有不少 的相关研究和探索，在此基

9、础上内分泌治疗方案也得以改进。子宫内膜癌分子分型的引入逐渐改变了子宫内膜癌的治疗方式， 内分泌治疗或作为靶向治疗的组成部分，成为REC重要的治疗选择之 -O对于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR ）抑制剂和细胞周期蛋白 依赖性激酶（CDK ） 4/6抑制剂正在进行相关的临床试验，有可能最 大限度地提高联合治疗的疗效。mTOR和CDK4/6以外的靶向治疗与 内分泌治疗相结合，有可能提高药物活性，达到疾病控制率高、药物 反应率高、药效持续时间长、易耐受性的目的，使内分泌治疗有望成 为REC患者的最佳选择12 03 REC内分泌治疗机制雌激素与子宫内膜癌的发生发展密切相关13 。雌激素水平 升高而无孕

10、激素抵抗时，雌激素刺激子宫内膜上皮增生，进而导致子 宫内膜癌的发生及发展2 。目前已知的ER有3种：ERa ERB和 G蛋白耦联相关雌激素受体(GPER) 13-15 o在这3种受体中， 子宫内膜癌往往表现出ERO水平的升高，同时促进PR的表达13 , 160子宫内膜癌ER/PR阳性者往往肿瘤分化良好，并且可能对激素 治疗有反应，因而预后相对较好。在细胞水平上，雌激素具有基因组效应和非基因组效应13 。 非基因途径在子宫内膜癌的发展中发挥作用13 , 16-17 ,在ER 阳性的子宫内膜癌中经常被激活的一个途径是磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B ( AKT ) -mTOR 途径1

11、3 , 18-20 o ER 与 PI3K的p85调节亚基结合,导致AKT的激活，随后抑制mTOR 20 o mTOR的下游效应包括进入细胞周期、核糖体翻译和血管生成14。 磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN )是mTOR的负调节因子，子宫 内膜癌通常合并PTEN突变，导致mTOR的表达不受抑制21 。 因此，通过直接抑制mTOR来调节ER阳性途径为子宫内膜癌的潜在 治疗选择。ER上调的第2个途径是RAS-RAF-MEk途径，当该途径 被激活时，会刺激并促进细胞生长和增殖22-23 ,表达ER的子宫 内膜癌的潜在靶点是RAF和MEK抑制剂。PI3K-AKT-mTOR和 RAS-RAF-MEK途

12、径通过直接影响细胞周期蛋白D （ cyclin D , CD ） 和CDK4/6导致细胞周期激活和细胞增殖13 , 24-25 0因此，ER 阳性的子宫内膜癌患者目前对其治疗的另一个关注领域是CDK4/6水 平的抑制22 , 26-27 ,其与子宫内膜癌的内分泌治疗密切相关。4 REC内分泌治疗的药物选择REC进行化疗与内分泌治疗的对照研究表明，挽救性化疗的疗 效有限，故而内分泌治疗成为REC的可选择疗法之一 28 。REC 内分泌治疗的主要适应证为：机体状态较差、不能耐受手术或放化疗 者，特别是经过手术、化疗、放疗后有盆腔以外复发者；肿瘤分化程 度G1 G2级；ER/PR阳性；疾病进展缓慢；

13、无重要器官受累者。应 用激素调节药物治疗ER/PR阳性REC ,目的是降低雌激素水平进而抑 制ER上调29 。一项系统性回顾研究对晚期和复发性子宫内膜癌 患者的内分泌治疗进行分析，结果发现，内分泌治疗的平均总缓解率 为21.6% ,中位无进展生存期（PFS）为2,8个月，总生存期（OS ） 为10.2个月30 。内分泌治疗REC的药物主要包括孕激素MPAs 醋酸甲地孕酮（MA ）、选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬）、 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）s芳香化酶抑制剂（来曲理）、 雌激素受体拮抗剂（氟维司群）、mTOR抑制剂（依维莫司）等单药 治疗31 。药物联合治疗方案包括MPA/MP

14、A联合他莫昔芬；芳香 化酶抑制剂（来曲嗖）与mTOR抑制剂（依维莫司）或CDK4/6抑制 剂（阿贝西利）联合治疗等。与化疗相比，内分泌治疗副反应少且症 状轻，最常见的副反应为肥胖和肝功能异常；孕激素虽无化疗药物的 骨髓抑制等严重不良反应，但可能引起水钠潴留、体重增加，同时可 能存在血栓栓塞风险，水肿、皮疹、过敏反应等副反应相对少见。因 此，内分泌治疗过程中应注意对肝功能的监测和血栓形成的预防。4.1 孕激素 孕激素治疗曾是20世纪70年代子宫内膜癌的标准一线 治疗选择,其作用机制为（1祠接作用于垂体抑制卵泡刺激素（FSH ） 和黄体生成素（LH ）。（ 2 ）抑制肿瘤细胞DNAs RNA合成，

15、减少 肿瘤细胞核分裂，逆转细胞分化程度乃至逆转为增生或萎缩的子宫内 膜。2018年日本子宫内膜癌治疗指南推荐：PR阳性的晚期和复发性 子宫内膜癌患者可考虑使用孕酶疗法11。孕激素治疗REC的有效 率可高达55% 30 ovan Weelden等32 对REC的内分泌治疗进行Meta分析， 共纳入26项研究包括1639例REC患者，孕激素治疗的总有效率 （overall response rate , ORR ）为 30% ,临床获益率为 52% ; PR 阳性者总有效率为55% , PR阴性者的总有效率为12% ,严重毒副反 应发生率为6.5%o该Meta分析提示，孕激素是晚期和复发性子宫内

16、膜癌患者的治疗选择之一，尤其是PR阳性患者，具有毒性低、总有 效率高的特点。Ethier等30 对转移性/复发性子宫内膜癌应用孕激素一线治疗的总结分析发现，总缓解率为23.3% ,中位PFS为2.9个月，中位OS为9.2个月。Mileshkin等33 研究表明，内分泌治疗对于低级别的REC 的预后更好，ER/PR高表达的患者更能从内分泌治疗中获益，进一步 的研究发现，ER/PR低表达患者也可能对内分泌治疗有反应34 , 甚至部分ER/PR阴性患者也可通过内分泌治疗获益。值得注意的是， 原发肿瘤和复发肿瘤之间激素受体表达可能有所差异。Tangen等 35 在研究子宫内膜癌的内分泌治疗时发现，PR丢失随着疾病的 进展而增加，23%的原发性子宫内膜癌和76%的REC均有不同程度