2024下肢慢性静脉疾病的药物治疗.docx

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1、2024下肢慢性静脉疾病的药物治疗摘要 下肢慢性静脉病（CVD ）是影响成年人身体健康的最常见血管病之一，即 使症状相对轻微，因为症状和体征常年存在，影响工作效率，最终影响生 活质量。近几十年来，研发了许多源自植物成分以及部分人工合成的静脉 活性药物（VAD ）,具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞功能、维持静 脉张力、减少静脉渗漏、增加静脉和淋巴回流的功效，对慢性静脉病的疼 痛、胀感、沉重、痉挛、腿不宁等症状，以及水肿、皮肤硬化、溃疡等体 征，有明确的治疗效果。主要有微粒化纯化黄酮、假叶树提取物、马栗子 提取物、法岸松提取物、红藤叶提取物、芦丁、羟苯磺酸钙等。血管活性 药物几酮可可碱与血管内皮

2、稳定剂舒洛地特也具有明确的静脉活性作用， 因而也获得在慢性静脉病方面的推荐应用。慢性静脉病（chronic venous disease , CVD ）影响身体外表观感，并可 引起下肢肿胀不适、疼痛、健康状况下降。而这些相关症状和体征都会显 著影响生活质量并导致工作能力、H作效率下降。大约半数成人罹患下肢 CVD ,总发病率可达25%65% 1 o美国约23%成年人发生下肢静脉 曲张，其中6%为进展期，出现各种皮肤改变或静脉溃疡。近年来，越来 越多的CVD成为医疗卫生部门重要诊疗任务。在西方国家，静脉曲张和 慢性静脉溃疡并发症病人的评估和治疗已占总医疗卫生预算的2% 3%o 我国血管外科门诊和

3、住院病人中，CVD病人比例也高居榜首。1 CVD分级下肢CVD症状包括不同程度和形式的腿部不适，如刺痛或胀痛、肿胀、 沉重、痉挛和腿不宁、灼热感、无法形容的不适感等。下肢CVD体征包括:毛细血管扩张（蜘蛛静脉）、网状静脉扩张、 静脉曲张、水肿或皮肤变化（湿疹、色素沉着、硬结、萎缩），严重情况 出现皮肤溃疡。1994年美国血管外科协会（SVS）首次推出根据临床、病因、解 剖和病理生理学（CEAP ）分类系统对下肢CAD进行分级描述2 , 2020 年进行了升级，2022-2023年欧洲血管和腔内血管外科协会（ESVS ）及 美国SVS指南再次强调了该系统（表1 ） 3 o其中临床常用的慢性静脉

4、功能不全 （chronic venous insufficiency , CVI）具体化定义为进展期的 CVD ,即静脉系统出现功能障碍的情形，如水肿、皮肤改变、静脉溃疡等， 即C3C6级。一项包含了全球范围内32项CVD研究的全球流行病学的综述, 涉及 30万成年人。其中19项采用CEAP分级的研究中，临床级别分布 规律为：COS （ CO级有症状）占9% , Cl级占26% , C2级占19% , C3 级占8% , C4级占4% , C5级占1 % , C6级占0.4%。C2级在欧洲最高 （21%）z在非洲最低（5.5% ）o平均随访时间为13.4年，其中C2级在6 年内发生下肢静脉溃疡

5、（VLU ）率为22% 4 02 CVD病理生理CVD是由静脉倒流、静脉回流障碍、静脉支撑力下降而引发下肢静脉高压、 血液淤积、小腿缺氧，随即通过一系列炎性反应，最终表现出下肢皮肤和 软组织的系列不良后果。其中静脉压升高和流体剪切应力变化会在静脉、 静脉壁和瓣膜中产生异常的生物力学环境，而内皮细胞在炎症级联反应中 起关键作用5 o内皮细胞表面朝向管腔覆盖着一层糖蛋白（糖萼），对 剪切应力和机械转导非常敏感。静脉高压引起血液淤滞、低剪切力引起糖 萼损伤。血管内皮糖萼的完整性受到破坏后，内皮细胞的各种功能蛋白裸 露，免疫应答配体从而被活化，发生多种病理生理反应：白细胞浸润与活 化后释放炎性介质以及

6、穿出内皮层、基质金属蛋白酶（MMP ）的酶裂解 可能引发血栓前过程，血管壁通透性和白细胞黏附增加，各种酶的早期释 放和激活，从而降解细胞外基质，毛细血管和毛细血管后小静脉的内皮间 隙增加伴有液体渗漏、炎性介质和炎性细胞（淋巴细胞、巨噬细胞等）迁 移至内皮下层和血管周围，导致水肿、真皮内纤维化、管周纤维蛋白袖带 形成、皮肤色素沉着、组织钙化、淤滞性缺氧和最终皮肤溃疡形成5 03 静脉活性药物（venoactive drugs , VAD ）早期预防下肢静脉高压的发生发展应该是阻断CVD病理生理进程的最有 效方法。然而本病通常早期无症状，病人也不会在症状出现之前寻求治疗。 因此，需正确识别具有一个

7、或多个静脉高压和CVD危险因素，提前进行 筛查和干预计划，从而降低CVD患病率及与之相关的总体治疗成本。以 往对于出现静脉曲张或早期CVD的病人，压力袜（弹力袜）是用于减轻 症状和预防疾病进展的有效方法。但随着使用后各阶段病情的改善及溃疡 愈合，病人压力袜治疗的依从性迅速下降，从而限制了其长期有效性。因 此，许多CVD病人需要药物治疗。20世纪70-80年代开始，欧洲学者从传统医药应用的植物药中 筛选出数种VAD,进入了临床应用研究，发现可作用于CVD的多个病理 生理通路。这些药物大多数来自从植物提取的天然类黄酮，此后人工合成 了几种成分，发现对单纯性和晚期静脉疾病均有疗效，可用于全身药物治

8、疗、减少静脉高压和静脉曲张的症状及慢性皮肤后遗症,也可用作静脉曲 张硬化疗法或手术治疗的辅助手段6 0 一项针对近20种炎症生物标记 物，包括黏附分子、细胞因子、C反应蛋白（CRPX前列腺素、一氧化 氮、曲木酚烷衍生物和氧化应激标记物（如丙二酰二醛MDA ）的研究发 现，VAD对于减轻各种炎症具有良好的作用。常用的VAD包括微粉化纯化类黄酮（MPFF ）s地奥司明、假叶 树提取物、羟乙基芸香甘、羟苯磺酸钙、七叶树提取物/七叶皂甘和红藤叶 提取物等。舒洛地特不属于VAD家族，但它已被用于CVD （表2 1己酮 可可碱是一种血管活性药物，对跛行和静脉溃疡病人有益。3.1 微粒化纯化黄酮（Inicr

9、onized purified flavonoid fraction ,MPFF）MPFF含有90%地奥司明和10%其他活性黄酮成分（橙皮昔、香叶木素、里那甘、异野漆树苗）,是当前使用最广泛的VAD,相关临床 研究很多。该药是从一种小型未成熟的柑橘中提取的混合物，经过微粒化 处理，使之达到2 m细小颗粒，增进了肠道吸收和进入细胞的效率。MPFF有明确的抗炎作用，抑制粒细胞和巨噬细胞在静脉内皮的浸润。而 白细胞黏附和滚动似乎是由ICAM-1和P-选择素表达以及内皮细胞凋亡 介导的。其结果是防止了静脉瓣膜损伤和由此产生的反流，减少毛细血管 渗漏和水肿，从而使病人有临床获益，包括减少水肿、腿部疼痛和

10、沉重的 主观症状、减轻皮肤色素沉着和硬结，缩短溃疡愈合的时间以及减少溃疡 复发，最终提高生活质量7 o针对MPFF的一个比较大规模的临床应用 是2002年的RELIEF研究，纳入了 5052例C0C4级病人。这项单臂研 究观察6个月的MPFF的临床疗效比较有和没有静脉反流病人治疗结果。 研究表面，无论下肢是否有静脉反流，治疗期间下肢沉重、疼痛和痉挛均 得到明显改善，踝关节肿胀的测量数值也有改观。2005年有学者对5项 MPFF治疗静脉溃疡的随机试验的结果（共计723例进行了 Meta分析， MPFF组6个月时的溃疡完全愈合情况改善非常显著8 0最近一项Meta 分析纳入了随机、双盲、安慰剂对照

11、临床试验，调查了 MPFF改善CVD 病人症状、体征和生活质量有效性的7项研究，涉及1692例病人，结果 显示MPFF在改善腿部疼痛、沉重和肿胀感方面非常有效；对痉挛、感觉 异常、皮肤变化、烧灼感、踝关节肿胀/周长、生活质量也有所改善9 0 2013年开始，欧洲静脉论坛组织多国联合进行了一项名为VEIN ACT的 大型前瞻性观察性研究，记录CEAP分类和症状以及VAD治疗的反应。 主要用药是MPFFo结果发现无论是否采用多种保守和干预措施，MPFF 显示了始终如一的良好疗效10 0针对CAD的各种静脉手术或硬化治疗 后，围手术期MPFF在减轻术后疼痛方面有明显获益，可减少血肿形成和 静脉症状，

12、改善静脉临床严重程度评分口 1 L以上证据支持了 MPFF在 减少早期和晚期CVD静脉疾病的体征和症状方面的益处。同时，MPFF 疗法已被证明是非常安全的，副反应通常罕见和轻微，而且临床研究发现, 混合成分疗效也更好。3.2 羟乙基芸香昔 羟乙基芸香苗（芦丁 , rutin ）代表另一类静脉 活性生物类黄酮，具有抗炎特性并改善CVD体征和症状。芸香苗（作为 五羟基黄酮糖苗）被发现是体外培养的活化人巨噬细胞中炎症相关基因表 达的有效抑制剂，可抑制这些细胞释放一氧化氮、TNF-Oi IL-1和IL-6。 在佐剂诱导的关节炎大鼠中，芸香苗减少了关节炎的临床体征，这与大鼠 血清和人巨噬细胞中测定的炎性

13、细胞因子产生的抑制相关。芸香苗还被发 现显著抑制人外周血中性粒细胞中的一氧化氮和TNF-的产生，以及髓过 氧化物酶活性。在早期CVD相关临床随机对照试验（RCT ）研究中，已 发现芸香苗制剂可显著减少水肿和腿部容积，降低小腿疼痛、腿痉挛、沉 重和瘙痒的严重程度。一项观察研究采用芸香苗对比压力袜或不做任何处 理，经5年的对照观察，证明这些类黄酮成分可以维持长时间获益从而防 止CVI恶化12O3.3 假叶树提取物 假叶树提取物（ruscus extract）的作用机制最 初是在20世纪80年代发现的:通过置换体内储存的去甲肾上腺素而直接 激活节后a1和a2肾上腺素能受体和肾上腺素能神经末梢，从而促

14、进静脉 （正常或静脉曲张）收缩以及淋巴管收缩，并减少白细胞对内皮细胞的黏 附，抑制内皮细胞活化，降低微血管通透性（蛋白质和荧光素标记的葡聚 糖外渗减少），增加毛细血管阻力和静脉输出量，降低静脉压和毛细管过 滤率。一项对C2-C3级女性CAD病人进行的单臂临床试验结果显示肢体 静脉再充盈时间比基线增加26% ,表明症状改善与静脉再充盈时间改善显 著相关13 O有一随机对照试验（包含数千例CAD病人）结果表明，与 安慰剂相比,服用假叶树提取物改善了各种不良症状,包括腿抽筋、疲劳、 沉重、瘙痒、疼痛、感觉异常和肿胀感，且治疗效果稳定可靠14 在 体征方面，该药在腿/脚容积和踝围方面显示出有利的影响。

15、3.4 马栗子提取物 欧洲七叶树是欧洲常见的行道树具有很好的观 赏价值。当地民众也从很早就用作治疗心血管疾病的传统草药。七叶树的 种子 马栗子的提取物（horse chestnut seed extract, HCSE ）含有 活性的七叶皂苗成分，具有以下药理作用：（1 ）抑制缺氧情况下的内皮细 胞活化的两个重要步骤，即ATP含量的降低（内皮活化级联反应的起点） 和磷脂酶A2 （负责释放炎性介质前体的酶）活性的增加。（2 ）抑制透明 质酸酶，从而减少蛋白多糖降解（透明质酸酶活性的调节可能在与晚期 CVD相关的皮肤变化和难治性溃疡中起作用1（3）改善离子进入通道， 从而提高静脉内皮功能，增加静脉

16、张力。（4 ）增加静脉释放PGF2 ,拮抗 5-HT和组胺，从而减轻疼痛反应和水肿15 O 一项旨在比较压力袜和 HCSE减少水肿的效果和安全性的包含240例CVI病人的研究采用随机、 部分盲法、安慰剂对照、平行研究进行了为期12周的治疗。结果显示 HCSE组和加压组腿的体积减少相似但明显多于安慰剂组，表明压力疗法 和HCSE疗法均为有效治疗CVI水肿的可相互替代方法160 一项综述 分析了随机对照试验的结果，这些试验测试了 HCSE在CVD治疗中的有 效性。结果表明，HCSE显著减轻了疼痛、肌肉痉挛、瘙痒和疲劳等症状， 而与加压疗法和芸香苗相比，它的测试结果相似17o 一项Meta分析 包含13项RCT研究1051例病人师3项观察性研究10 725例病人）， 统计腿部体积、脚踝和小腿围、水肿、疼痛、紧张感、肿胀、腿部疲劳/ 沉重、小腿抽筋和瘙痒的发生率。随机对照试验表明HCSE对疼痛、水肿 和腿部疲劳/沉重感有显著