2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展.docx

《2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展.docx（10页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展摘要弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL )多 见于老年人，但老年患者通常治疗效果不佳，化疗不良反应较多,且个体 差异较大，目前尚无最佳治疗方案，总体预后较差。R-CHOP方案(利妥 昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)为DLBCL的一线标准 治疗方案，但部分老年患者难以耐受。针对老年患者，已探索出多种治疗 方案，包括标准方案减量使用，标准方案联合某些新型药物，以及使用新 的药物组合等，均取得了不同程度的成功。面对更多的治疗选择，根据患 者年龄、一般体能状态、合并症和疾病病理特征

2、等情况进行个体化治疗, 早期选择合适的治疗方案，旨在提高患者疾病缓解率并减少复发，从而改 善患者的预后。前言弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL )是 全球最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有病例的30%40%1o DLBCL发病率随着年龄的增长而增加诊断时的中位年龄为66岁约30% 的患者年龄超过75岁2。大部分DLBCL患者采用R-CHOP方案(利妥 昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)可以达到完全缓解，但 衰老通常伴随着治疗有效率下降、药物不良反应增加、预后不良基因表达 等，部分老年患者不可耐受标准化疗方案，疗效较

3、差，因此该治疗方案尚 存争论。目前，国内外已探索出多种治疗方案，本文将对老年弥漫性大B 细胞淋巴瘤治疗进展进行综述。01、老年综合评估老年综合评估(comprehensive geriatric assessment, CGA )代表了预 后和承受癌症治疗的能力，用于指导个体化治疗3,其包含的领域有功能 状态、合并症、认知、社会心理状况、营养和老年综合征评估等。国内有 研究根据CGA标准将老年DLBCL分为适合组、不适合组及脆弱组，采用 不同强度的R-CHOP方案，适合组缓解率及生存率均优于另外两组，适 合组中标准强度与减弱强度下的总生存(OVerall survival , OS )率无明

4、显差异，但优于减弱强度的趋势明显4。因此，CGA能帮助判断老年患 者是否可以选择标准方案及是否需要减量用药。一项前瞻性研究评估了老 年DLBCL化疗不良反应与CGA的关系，其中日常生活活动或认知受损与 34级血液学毒性有关，合并症与34级非血液学毒性有关5。因此, CGA可以预测化疗不良反应，有利于尽早地对其实施干预。实际上CGA 内容复杂、耗时长，且尚无统一标准，在临床中难以普及，但当面临方案 选择难题及用药强度难以把握时，CGA具有指导意义。02、一线治疗2.1 含意环类药物方案R-CHOP方案作为DLBCL的传统化疗方案，与R-CH0P21 （每21天给 予R-CHOP治疗1次）方案相比

5、，R-CH0P14 （每14天给予R-CHOP 治疗1次）未能改善预后并毒性相似6-7 , R-CH0P21方案目前仍是老 年患者的主要一线治疗选择,但约40%的DLBCL患者对治疗无反应或复 发，其中高龄、有合并症、体能状态下降、非生发中心B细胞样 （non-germinal center B-cell like , non-GCB ）型、双表达、二或三打 击淋巴瘤等与不良预后有关。一项回顾性研究中年龄80岁DLBCL患者 使用R-CHOP与R-miniCHOP （剂量降为标准剂量的50.0% 33.3% ） 方案的3年OS率均为54%8o另一项研究中R-miniCHOP组在第1个 化疗周期

6、后出现与化疗相关的住院次数明显减少9。因此，R-miniCHOP 方案是80岁以上DLBCL的合理选择。一项荟萃分析表明，R-CDOP（R-CHOP中多柔比星被聚乙二醇化脂质体多柔比星替换）方案疗效并不 低于R-CHOP方案，且其所致心血管不良事件发生率低于R-CHOP方案 10o对于有高血压或心脏病的老年DLBCL , Li等11此较R-CDOP与 R-CdOP方案，两组中聚乙二醇化脂质体多柔比星用量分别为30-45 mgm2与2030 mgm2 , R-CDOP组有显著的无进展生存期 （progression-free survival , PFS ）优势（P=0.043 ）,两组心脏毒性

7、及 其他不良事件发生率无显著差异。可见合并心血管疾病的老年DLBCL可 以选择足量的R-CDOP方案。对于双表达DLBCL , 一项回顾性研究发现 DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊昔+泼尼松+长春新碱+环磷醐安+多柔 比星+利妥昔单抗）方案的2年PFS率和OS率分别为74%和84% ,同 时伴双或三打击淋巴瘤患者的2年PFS率和OS率分别为63%和66% , 伴TP53突变患者的2年PFS率和OS率分别为58%和62% ,年龄60 岁不影响预后，研究中1例患者死于肺炎，其他不良事件均可控口2。有 研究采用DA-EPOCH-R方案用于老年DLBCL , 3年PFS率和OS率分别 为53%和

8、58% ,但体力状况评分3 4分的患者预后较差口 3o因此，双 表达伴或不伴单打击DLBCL ,且无TP53突变的老年患者可以选择 DA-EPoCH-R方案，但一般体能状态差的患者，应用减量的强化治疗。2.2 替代方案意环类药物有剂量依赖性心脏毒性，老年患者合并心脏病，伴心功能受损, 既往接受过慈环类药物治疗，不推荐使用慈环类药物。一项采用R-GCVP 方案（利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）的口期试验 14,纳入62例左室射血分数 50%或有心脏危险因素（高血压、缺血性 心脏病、糖尿病）的DLBCL ,年龄60岁患者占93.5% ,总缓解率（overall response

9、rate , ORR ）为 61.3% , 2 年 PFS 率和 OS 率分别为 49.8%和 55.8% , 3级心脏不良事件发生率为16.4%o因此，心功能不全或存在 心脏危险因素的老年DLBCL z R-GCVP方案是有效并可以耐受的。对于初 诊DLBCL , 一项回顾性研究中，年龄60岁患者占90%以上，R-CEOP （R-CHOP中多柔比星被依托泊昔替换）与R-CHOP方案的ORR分别为77%和63% ,4年PFS分另（为32%和52% ,4年OS分另（为39%和59% , 因治疗导致的死亡比例分别为27%和18%15o因此，R-CEOP方案可 以是有意环类药物禁忌证患者的一线选择，

10、但预后不佳。一项In期试验(NCT02767674 )对比R-GemOX方案(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙 利粕)与R-miniCHOP方案作为年龄80岁DLBCL患者的一线治疗。03、二线治疗老年复发/难治性DLBCL患者的预后较差,中位0S( median OS zmOS ) 约为6个月16。一项II期研究纳入33例68 87岁复发/难治性DLBCL , 剂量调整的R-GDP方案(利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+顺的)治疗 的 ORR 和完全缓解率(complete response rate , CRR )分另!J为 82.8% 和58.6% , 2年PFS率和OS率分别为46.8%和63

11、.2% , 4级中性粒细 胞减少症及血小板减少症发生率分别为63.6%和57.6%17o可见剂量调 整的R-GDP方案在老年DLBCL中是有效的，但其血液学毒性发生率高, 应及时对其干预。一项R-GemOX方案的回顾性研究，纳入196例复发/ 难治性DLBCL年龄65岁患者占83% QRR和CRR分别为38%和33% , 2年PFS率和2年OS率分别为18%和32% ；31 %的患者发生3 4级不 良事件主要是血液学毒性未发生3级肾毒性事件口8.可见R-GemOX 方案具有良好的耐受性，对有合并症的老年患者是有利的，但疗效欠佳。一项R-IE方案(利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊昔)的期试验19,

12、 纳入30例年龄60岁复发/难治性DLBCL , ORR和CRR分别为76%和 55% ,中位 PFS ( median PFS , mPFS )和 mOS 分另(为 23 个月和 24 个月。可见R-IE方案对老年DLBCL患者具有较好的疗效。04、新药方案4.1 来那度胺一项口期临床试验在初诊DLBCL中对比R-CHoP+来那度胺R2-CHOP ) 方案与R-CHOP方案，研究患者中位年龄为66岁，ORR分别为97%和 92% , CRR分另(为73%和68% , 3年OS率分别为83%和75% , 3年 PFS率分别为73%和62% ;常见不良反应为贫血(29% vs. 20% 发热 性

13、中性粒细胞减少(25% vs. 14% )、血小板减少(34% vs. 13% ) 20o 可见R2-CHOP方案作为一线治疗可提高缓解率及改善生存。有研究比较 了 R2-CHOP与R-CHOP方案作为MYC重排阳性DLBCL的一线治疗， 两组患者的中位年龄分别为63岁和70岁,研究发现R2-CHOP组的生存 率较匐21。因此 老年MYC重排阳性DLBCL可以选择R2-CHOP方案。另外，有研究表明在R-CHOP治疗获得缓解后使用来那度胺维持24个月 显著延长60 80岁患者的PFS22o4.2 抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate , ADC )4.2.1 Pol

14、atuzumab vedotin ( Pola )Pola是一种抗泛B细胞标志物CD79b的抗体-药物偶联物。一项I期POLARIX试验对比了 pola-R-CHP （ R-CHOP中长春新碱被pola替换） 与R-CHOP方案治疗初诊中或高危DLBCL ,两组中年龄60岁患者分别 占 68.2%和 70.2% , ORR 分另（为 85.5%和 83.8% , CRR 分另U为 78%和 74% , 2年PFS率分别为76.7%和70.2% , 2年OS率分别为88.7%和 88.6% ,最常见3 4级不良反应是中性粒细胞减少（28.3% vs. 30.8% ）, 在60岁以上患者中也观察到

15、p。Ia-R-CHP方案具有显著的PFS获益23。 由此可见，与R-CHOP方案相比，pola-R-CHP方案改善了老年中或高危 DLBCL的PFS率，但缓解率、OS率无明显差异，选择p。Ia-R-CHP方案 更优，但在实际选择方案时还需考虑医疗费用问题。一项期试验对比了 PoIa-BR （ Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗）与BR方案（苯达莫司汀+利 妥昔单抗）治疗复发/难治性DLBCL ,两组患者中位年龄分别为67岁和 71岁，POIa-BR组治疗完成率更高（46.2% vs. 23.1% ）,客观缓解率分 别为 45.0%和 17.5% , CRR 分别为 40.0%和 17.5% ,

16、mOS 分别为 12.4 个月和4.7个月，pola-BR组3 4级不良反应发生率更高，但两组输血 率相似24。Pc）Ia-BR方案较BR方案带来更高的疾病缓解率及生存效益， 且耐受性更好。4.2.2 Loncastuximab tesirine （ Lonca ）Lonca是一种靶向CD19的抗体-药物偶联物。一项Lonca的II期LoTlS-2 研究，纳入145例经过至少二线治疗的复发/难治性DLBCL ,中位年龄为 66岁，ORR和CRR分另（为48.3%和24.1 % ,无与Lonca相关的死亡， 在年龄65岁患者中未观察到治疗不良反应增加25。L0TIS-2的后期随 访研究观察到完全缓解的患者2年PFS率为72.5%26o因此，经历至少 二线治疗失败的老年DLBCL可能通过Lonca单药治疗延长生存